罗沙司他与同类HIF-PHI及ESA在肾性贫血治疗中的分析比较

陈珩，马俊龙，唐励静（.长沙市第一医院药剂科，长沙 40005；.中南大学湘雅三医院临床试验中心，长沙40006；.南华大学附属第二医院药学部，湖南 衡阳 400）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指病程超过3 个月的肾脏病变[1]。肾性贫血为CKD 的常见并发症之一，是由各种肾脏疾病引发的红细胞生成素（erythropoietin，EPO）绝对或相对不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成所致。肾性贫血的临床诊断较为复杂，需明确几个方面：① 确实存在贫血；② 患者患有CKD，并已有肾损伤；③ 已排除肾性贫血之外的其他贫血可能[2]。临床上通常使用红细胞生成刺激剂（erythropoiesisstimulating agents，ESA）和铁剂对肾性贫血患者进行药物治疗。与ESA 的替代疗法不同，近年来研究者发现缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可以通过促进EPO 的内源性合成，治疗肾性贫血。罗沙司他是全球首个应用于临床上治疗肾性贫血的HIF-PHI，于2018年在中国批准上市。本文将罗沙司他与同类HIF-PHI 以及ESA进行比较，分析不同HIF-PHI 的用法用量、对眼部疾病和肿瘤的影响以及对血脂的作用等，同时探讨罗沙司他与ESA 在治疗时机、治疗低反应性、对铁剂的影响和导致的不良反应方面的差异，为临床上CKD 患者的肾性贫血治疗提供参考。

1 罗沙司他与同类HIF-PHI

在低氧条件下，缺氧诱导因子（HIF）刺激EPO 的合成和释放，脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化HIF 的脯氨酸残基后，导致其被肿瘤抑制蛋白识别，从而发生降解。HIF-PHI 通过竞争PHD的必需底物2-氧戊二酸，抑制PHD 活性，稳定HIF 的表达，进而促进EPO 的内源性合成，治疗肾性贫血[3]。HIF-PHI 的设计主要围绕2-酮戊二酸（2-OG）展开，目前进入临床应用的均为其衍生物[4]。罗沙司他作为全球首个用于治疗肾性贫血的HIF-PHI，在中国率先获批上市，同时罗沙司他、达普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他目前已于日本上市。

1.1 用法用量和剂量调整

参照罗沙司他、达普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他的药品说明书，这5 个药品均为口服药，基本情况见表1。

表1 HIF-PHI 基本情况Tab 1 Basic information of HIF-PHI

可以发现，用于CKD 患者的肾性贫血治疗时，相比于其他HIF-PHI，罗沙司他每周3次给药，更利于提高患者用药依从性；而达普司他和恩那司他用药剂量小，且达普司他的治疗窗更宽，提示达普司他具有更好的安全性。除伐度司他外，其余药品均根据患者是否接受透析进行给药剂量调整，并且达普司他和莫立司他提供了ESA 治疗转换时的推荐给药剂量。同时5 个药品的剂量调整周期均不低于4 周，剂量调整按阶梯进行，停药后恢复使用比停药前至少低一级的剂量恢复给药。

1.2 对眼部疾病和肿瘤发生的作用

HIF-PHI 治疗肾性贫血的药理作用是内源性的，其具有除促进EPO 产生之外的多重作用。研究发现经HIF 调节的糖酵解酶可以诱导血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的形成，增加血管通透性[5]。VEGF 激活促生存信号通路，导致肿瘤发生发展，同时也促进视网膜和脉络膜血管生成，引发眼部疾病[6]。

在日本的Ⅲ期临床试验中，眼科评估显示罗沙司他组和ESA 组的新发或恶化的视网膜出血率相当，并且没有观察到具有临床意义的视网膜厚度变化[7-8]。而Chen 等[9-10]在中国发起的两项Ⅲ期临床试验中，均未报告患者眼部和肿瘤相关疾病的不良反应事件。

在几项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，接受达普司他治疗的CKD 患者，血管内皮生长因子（VEGF）水平与基线水平相似，没有明显上升[11-12]。Ⅱ期临床试验结果显示只有当对健康参与者给予高剂量的达普司他（50 ～100 mg）时，血浆VEGF 水平才会升高[13]。在日本一项Ⅲ期临床试验中，对接受达普司他治疗12 周、24 周的CKD 患者进行了全面的眼科检查，未观察到临床显著变化，在达普司他治疗24 周期间也未发现任何提示血管生成增强的眼部事件以及癌症、心肌梗死、脑卒中、死亡等不良事件[14]。

一项Ⅱ期临床试验结果显示在第12 周和治疗结束时，伐度司他组的VEGF 水平与基线相比，平均变化差异没有统计学意义[15]。在日本进行的一项多中心Ⅲ期临床试验中，与ESA 组相比，伐度司他组视网膜疾病（13.0%vs9.9%）和视网膜出血（9.9%vs6.2%）的发生率更高，且在视网膜出血患者中未观察到血浆VEGF 水平的显著变化；伐度司他组恶性肿瘤（4.3%vs5.6%）的发生率略低[16]。此外，日本另一项Ⅲ期临床试验显示伐度司他组受试者视网膜出血轻微，24 周时患者血浆VEGF 未升高[17]。同时多项临床试验显示未观察到伐度司他的肿瘤相关性[15，17]。

MIYABI 项目对接受莫立司他治疗的透析CKD日本患者进行了评估，其中9.8%的莫立司他组患者和5.3%的ESA 组患者报告了良性、恶性和潜在性肿瘤发生；在未接受透析的患者中，两药肿瘤和眼部不良反应发生率相似（莫立司他分别为3.7%和19.5%；ESA 分别为4.9%和20.7%）；莫立司他组观察到血清VEGF 升高，但其临床影响尚不清楚[18]。

日本的Ⅲ期临床试验中显示恩那司他不会引起VEGF 的变化；与ESA 组相比，恩那司他组的视网膜疾病发生率更高，视网膜出血发生率相似，未发生中重度视网膜不良反应；一项临床试验中恩那司他组没有报告肿瘤相关不良反应，而另一项中恩那司他组的恶性或不明肿瘤事件的发生率与ESA 组相似[19-20]。临床前研究显示，高剂量的恩那司他（比治疗剂量高10 倍）会诱导VEGF 生成，但可能不影响肿瘤生长[21]。

综上，罗沙司他在临床试验中目前未见VEGF 相关报告；治疗剂量的达普司他、伐度司他和恩那司他不会升高VEGF 水平；而治疗剂量的莫立司他出现了VEGF 升高现象，但不具备临床意义；与治疗剂量不同，高剂量的达普司他和恩那司他会诱导VEGF 生成，升高VEGF 水平。同时，罗沙司他和达普司他未见明显的眼部和肿瘤相关不良反应；伐度司他和恩那司他可能会影响眼部疾病发生和肿瘤进展；莫立司他可能导致接受透析患者的肿瘤进展，但对非透析患者的影响与ESA 相似。

1.3 对血脂的作用

CKD 患者出现血脂异常较为普遍，这与心血管事件的风险增加有关。研究证明HIF 可以影响低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的摄取，减轻缺氧诱导的脂质积累[22]，并促进3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMGCoA）还原酶的降解，降低胆固醇合成[23]。然而，目前尚不清楚HIF-PHI 对血脂异常的疗效。

在中国进行的一项针对透析CKD 患者的Ⅲ期临床试验中，接受27 周罗沙司他治疗后，罗沙司他组血脂水平下降，总胆固醇（TC）、LDL、非高密度脂蛋白、高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油水平分别下降了17%、24%、19%、9%和8%[10]。另外，研究者于日本开展的一项透析CKD 患者Ⅲ期临床试验中，给予达普司他治疗24 周后，受试者血脂水平下降，其中TC、HDL、LDL 分别下降 8.96%、9.90%和11.18%[14]。研究显示治疗剂量的伐度司他不影响血脂水平[15]。综上所述，罗沙司他和达普司他可以降低血脂水平，而伐度司他不影响血脂水平，其他两种药物暂时未报告对血脂的影响。因而，在临床中，罗沙司他和达普司他在与降血脂药物联合使用时，应注意调整给药剂量，以免联合使用时降血脂药物过量，导致不良反应。未来罗沙司他和达普司他是否可以通过降低血脂水平而改善心脑血管疾病还有待进一步证实。

2 罗沙司他与ESA

ESA 为EPO 类似物，是近30年来治疗肾性贫血的主要药物之一。ESA 目前主要有三代：第一代是重组人红细胞生成素（rHuEPO），为短效ESA，国内上市的以重组人红细胞生成素α（Epoetinα）和重组人红细胞生成素β（Epoetinβ）为代表；第二代以达依泊汀α为代表，其经糖基化修饰后，药物半衰期延长；第三代以持续性促红细胞生成素受体激活剂（CERA）为代表，经过聚乙二醇修饰，药物半衰期更长[24]。

2.1 治疗时机

《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）》建议非透析CKD 患者在Hb ＜100 g·L－1时开始使用ESA 治疗，而透析CKD 患者则需限制Hb 在90 ～100 g·L－1时接受ESA治疗[25]。2021年《中国肾性贫血诊治临床实践指南》推荐：① CKD 患者纠正绝对铁缺乏后，在Hb ＜100 g·L－1时使用ESA；② Hb ＜90 g·L－1时，在使用铁剂治疗的情况下，可一并使用ESA 治疗；③ 尽量避免透析患者在Hb ＜90 g·L－1时才开始使用ESA 治疗[2]。

在国内多中心Ⅲ期临床试验中，接受罗沙司他治疗的透析CKD 患者Hb 平均水平在（104±7）g·L－1[9]，非透析CKD 患者Hb 水平在70 ～100 g·L－1[10]。2021年《中国肾性贫血诊治临床实践指南》推荐接受罗沙司他治疗的时机为Hb ＜100 g·L－1。而在日本研究者发起的4 项接受罗沙司他治疗的透析CKD 患者的Ⅲ期临床试验中，一项Hb 水平基线平均为110 g·L－1[8]，一项Hb 水平＜105 g·L－1[26]，两项Hb 水平＜100 g·L－1[27]。可以看出，在亚洲人群中，罗沙司他的治疗时机存在一定差异性。

两者比较而言，ESA 类药物诞生时间较早，临床使用经验丰富。而罗沙司他作为国内第一个上市的HIF-PHI，临床应用时间相对较短，其治疗时机未来仍然需要更多的真实世界数据加以佐证。

2.2 治疗低反应性

在临床实践中，一些患者在使用较大剂量的ESA 后，肾性贫血症状仍然没有改善，即考虑可能存在ESA 低反应性。ESA 低反应性是指按照体重给予适量的ESA 治疗，患者一个月后Hb 水平无明显上升；或者在ESA 稳定治疗期，为达到Hb 稳定需2 次增加ESA 的剂量且增加幅度超过50%。在对Epoetinα剂量研究的CHOIR 试验二次分析中，研究者发现提高Epoetinα的剂量不能使ESA 低反应性患者的Hb 达到目标水平，相反会增加心脑血管不良事件的风险[28]，因此不能通过进一步提高ESA 剂量来纠正ESA 低反应性。研究显示铁缺乏、炎症、甲状旁腺功能亢进和营养不良等都可能造成ESA 低反应性，目前临床针对此类患者主要采用纠正铁缺乏、改善炎症和优化透析等途径进行对症治疗[2]。

相比于ESA，尚不明确罗沙司他是否存在治疗低反应性，但已有相关研究证实其可以提高ESA 低反应性患者的Hb 水平：① 我国的一项回顾性研究中，22 名ESA 低反应性肾性贫血患者使用罗沙司他，3 个月后其中17 名患者Hb ≥110 g·L－1，较基线水平显著升高[29]；② 一项纳入64 名ESA 低反应性血液透析患者的研究表明，使用罗沙司他不仅提高了Hb 水平，还显著降低了甲状旁腺激素水平[30]。因此，罗沙司他的出现为ESA 低反应性肾性贫血患者提供了新的治疗策略。

2.3 铁剂

缺铁可能导致ESA 低反应性，CKD 患者通常需要补充铁储备来最大限度地提高ESA 的疗效[31]。在一项透析CKD 患者的回顾性研究中，纳入的38 891 名ESA 低反应性患者缺铁率高达26.5%，而正常反应者为10.9%[32]。对于CKD 患者，给予铁剂治疗，还可有效延缓ESA 起始治疗时间，减少ESA 用量[33]。

而罗沙司他不仅可以提高CKD 患者的Hb 水平，同时能更好地增强口服铁的吸收，提高血清铁的利用率，促进铁转运，调节铁代谢[34]。一项meta 分析研究显示，与rHuEPO 或安慰剂组相比，HIF-PHI 显著降低铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度（TSAT）；接受HIF-PHI 治疗的患者其总铁结合力（TIBC）显著高于rHuEPO 或安慰剂组[35]。Zhang等[36]研究显示在非透析CKD 患者中，与安慰剂组相比，罗沙司他组的血清铁蛋白水平和血清铁调素水平显著降低，而透析患者中罗沙司他组和ESA组血清铁蛋白水平无显著差异；在透析和非透析CKD 患者中，罗沙司他组的TSAT%差值显著低于安慰剂/ESA 组，TIBC 显著高于安慰剂/ESA 组。

因此，在罗沙司他和铁剂联合治疗时，罗沙司他可以促进铁的利用，减轻缺铁性贫血，同时也能避免使用高剂量的铁剂导致不良反应发生率和病死率增加；单独使用罗沙司他时，需要监测铁代谢情况，必要时补充铁剂。而ESA 治疗肾性贫血前应尽量纠正铁缺乏，与铁剂联合使用，铁剂可以增强ESA 疗效，改善ESA 低反应性，减少由于高剂量ESA 导致的不良反应事件发生。

2.4 不良反应

ESA 治疗肾性贫血的本质是补充EPO，激活促红细胞生成素受体，因此为了达到更高的Hb 水平，往往使用高剂量的ESA，从而增加不良反应发生率。研究者发现心脑血管风险的增加与所使用的Epoetinα剂量有关，而并非是Hb 水平[28]。此外，使用ESA 治疗的患者，高血压发生率上升，其可能原因是ESA 增加儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的反应性，影响血管舒张功能，从而引起高血压[37]。一项回顾性研究显示随着ESA 剂量增加，血液透析患者死亡风险显著升高[38]。ENHANCE 试验和BEST 证明使用高剂量的ESA 提高Hb 水平时，会加快肿瘤进展[39-40]。因此对于有特定危险因素（肿瘤、脑卒中或无症状的缺血性心脏病）的患者，如果使用ESA 治疗，应降低预期Hb 调整水平[41]。

一项Ⅱ期临床试验结果显示：在非透析CKD患者中，与接受Epoetinα治疗19 周受试者相比，接受罗沙司他治疗的患者在包括需要住院的心力衰竭和不稳定型心绞痛、血栓栓塞、心肌梗死、脑卒中及死亡在内的不良反应发生率更低[42]。中国的一项Ⅲ期临床试验结果提示罗沙司他组与安慰剂组相比，常见的不良反应为高钾血症和代谢性酸中毒[10]，另一项研究提示罗沙司他组和Epoetinα组相似，其最常见的不良反应为上呼吸道感染（18.1%vs11.0%），最常报告的严重不良事件是血管通路并发症（2.9%vs3.0%）。在欧洲、美洲和亚洲的19 个国家进行的一项和日本进行的两项Ⅲ期临床试验均报告罗沙司他组的安全性和ESA 组相似[8，43-44]。另外在动物实验中，研究结果显示罗沙司他未促进VEGF 敏感的NeuYD 小鼠肿瘤的发生、进展或转移[45]，体外致癌性实验结果提示罗沙司他没有致癌潜力[46]。

由此可见，罗沙司他与ESA 导致的不良反应类型相似，主要涉及到上呼吸道感染、心脑血管不良事件和死亡风险上升等，而不良反应发生率也与ESA 相似甚至更低。但是，使用ESA 导致肿瘤风险升高，而体外实验显示罗沙司他不影响肿瘤进展，且临床试验尚未报告罗沙司他与肿瘤进展的相关性证据，以上提示罗沙司他对存在肿瘤风险的肾性贫血患者有更好的安全性。而罗沙司他在血压稳定性、心血管不良事件以及死亡风险等方面的安全性是否更好，还需要更多的临床试验证据证实。

3 小结

通过罗沙司他与同类HIF-PHI 的比较可以发现，在肾性贫血治疗中不同HIF-PHI 对患者VEGF 水平以及眼部疾病和肿瘤发展的影响不同。因此在临床诊治中，需针对患者情况进行个体化用药。但由于目前缺乏更高级别的循证医学证据，尚无法完全确定HIF-PHI 与VEGF 水平、眼部疾病和肿瘤进展的关系。此外，罗沙司他可以内源性地将EPO 水平提高到生理范围内或附近，同时增加Hb 水平并改善铁稳态。因此与ESA 替代疗法不同，罗沙司他在治疗过程中不需要大剂量使用，从而避免药物过量引起不良反应的发生。其次，研究显示罗沙司他与ESA 常见不良反应类别相似，但ESA 会升高肿瘤发生发展风险，因而罗沙司他可能更适合有肿瘤风险的肾性贫血患者。

目前，在我国上市的HIF-PHI 类药物只有罗沙司他，因其临床应用时间较短，有效性和安全性评价还不够完善；给药时机、不良反应和药物相互作用等还需要更多的研究和临床实践来补充和明确。因此，本综述将罗沙司他与同类HIFPHI 及ESA 进行分析比较，以期为促进临床上罗沙司他的合理用药和未来其他HIF-PHI 类药物的使用提供一定的参考。