抗肿瘤药物心脏毒性及机制探讨

杨宗块， 梁 平

1.浙江大学医学院附属第一医院 卫生部多器官联合移植研究重点实验室，浙江 杭州 310003；2.浙江大学转化医学研究院，浙江 杭州 310029

2020年，肿瘤新发病例1 930万，死亡病例达1 000万[1]。虽然发病率逐年增加，但随着肿瘤治疗方案的改进，患者生存情况得到较大改善。抗肿瘤药物存在脱靶效应，主要不良反应之一为心脏毒性。心脏毒性限制着抗肿瘤治疗中药物的使用剂量与疗程，影响肿瘤患者的预后。本文将抗肿瘤药物归为传统化学疗法药物与新型抗肿瘤药物，分别阐述其心脏毒性与相关机制。

1 传统化学疗法药物

1.1 蒽环类药物 蒽环类药物广泛应用于儿童及成人肿瘤的治疗中，包括白血病、淋巴瘤、肉瘤、乳腺癌等。蒽环类药物心脏毒性呈现出剂量依赖性。以多柔比星为例，当剂量达到400、550、700 mg/m2时，分别会造成3.5%、7.0%～16.0%、18.0%～48.0%患者出现充血性心力衰竭[2]。如果发展为心力衰竭，通常是不可逆的，但及早发现并治疗，患者心功能的恢复情况较好[2]。蒽环类药物的累积剂量是心脏毒性最主要的决定因素，而女性、高龄或低龄、肾衰竭、铁超载、放射治疗史、与其他化学疗法药物或靶向药物联用以及既往存在心脏疾病或动脉高压等，也会增加患者对蒽环类药物心脏毒性的敏感性[3]。蒽环类药物引起心脏毒性可能的机制较多，其中氧化应激与凋亡介导的心肌细胞丢失为主要原因。蒽环类药物主要通过4种方式促进活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生[2]：一是醌基团一氧化氮合酶，黄素酶，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等氧化还原酶作用下，发生氧化还原循环，促进ROS增加；二是增加线粒体内铁累积，促进ROS产生，同时多柔比星-亚铁离子复合物诱导线粒体脂质过氧化，线粒体膜通透性转换孔开放，导致线粒体依赖性铁死亡[4]；三是结合线粒体内膜的心磷脂，促进ROS形成；四是抑制心肌中拓扑异构酶Ⅱβ(topoisomerase Ⅱβ，Top2β)引起ROS增加。此外，Top2β抑制会引起DNA损伤，激活p53凋亡通路[5]。线粒体功能受损、铁调节蛋白紊乱、钙稳态破坏、一氧化氮和炎症介质释放以及细胞凋亡均参与蒽环类药物诱导的心脏毒性[2]。

1.2 烷化剂 烷化剂可与DNA、RNA和蛋白质等生物大分子形成共价连接，与DNA的作用是其抗肿瘤的核心机制。在各种烷化剂中，环磷酰胺与异环磷酰胺最易引起心脏毒性。最严重的心脏毒性表现为出血坏死性心包心肌炎。当环磷酰胺剂量达到170～180 mg/kg，治疗周期为4～7 d时，22%患者出现急性心脏毒性，并有11%患者发展为致死性的心脏毒性[6]。当治疗剂量达200 mg/kg，治疗周期4 d时，25%患者出现心脏毒性[6]。环磷酰胺经肝代谢产生各种代谢物，其中，丙烯醛的心脏毒性较大，会对心肌、心脏成纤维细胞和内皮细胞造成损害。环磷酰胺治疗后，心脏脂肪酸结合蛋白和肉毒碱棕榈酰转移酶-1下调，使脂肪酸从胞质转移到线粒体减少，游离脂肪酸和毒性中间代谢产物在细胞质中累积，并减少三磷酸腺苷产生，引起钠钙泵功能障碍，钙稳态失调，诱发细胞自噬、炎症、氧化应激以及心肌收缩功能障碍。

1.3 抗代谢药物

1.3.1 嘧啶类抗代谢药物 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)与卡培他滨是应用较多的两种嘧啶类抗代谢药物，广泛应用于肿瘤治疗，如结肠癌、乳腺癌和头颈部肿瘤。有研究报道，5-FU与卡培他滨心脏毒性被严重低估，5-FU引起的冠状动脉痉挛和内皮损伤是其心脏毒性的关键过程[7]。内皮损伤将激活内皮与心肌的自噬与凋亡通路，可促使循环中内皮素-1、尾加压素-2等促血管收缩因子水平升高[8]。当内皮损伤伴随血小板和纤维蛋白的积累，最终甚至会导致血栓形成。此外，5-FU治疗后心肌氧化应激增强，谷胱甘肽水平下降，导致线粒体功能紊乱，心肌耗氧量增加[8]。

1.3.2 嘌呤类抗代谢药物 氯法拉滨是第二代嘌呤核苷酸类似物，最初用于治疗难治性复发性急性白血病，随后被纳入急性白血病患者的一线治疗方案。氯法拉滨在治疗儿童急性淋巴性白血病患者时，27%出现左心室功能不全，但大部分的左心室功能不全是临时性的[9]。

2 新型抗肿瘤药物

2.1 单克隆抗体药物

2.1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是第一种人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)靶向抑制剂。15%～20%乳腺癌患者中存在HER2基因扩增或过表达的情况，曲妥珠单抗可以显著改善患者生存情况[10]。接受曲妥珠单抗治疗后，7.5%患者出现左心室功能不全，1.9%患者发展为心力衰竭[10]。随着治疗时间延长，出现心脏毒性概率逐渐增大[11]。大部分出现心功能不全的患者在停药4～6周后，心功能不全得到改善，并且症状改善后，可以重新接受治疗[12]。HER2信号通路在心脏发生发展以及维持正常心脏结构和功能方面发挥着重要作用[10]。一般认为，曲妥珠单抗心脏毒性是由阻断HER2信号通路引起。在生理情况下，HER2下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B，丝裂原活化蛋白激酶及JAK-STAT信号通路具有调节心肌稳态、能量代谢、肌丝发育，细胞存活等作用[10]。HER2通路受阻在一定程度上还会影响细胞内ROS的清除。在小鼠模型中，HER2基因敲除导致自发性扩张型心肌病[13]。在人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hiPSC-CMs)中，曲妥珠单抗减少心肌细胞的糖摄取，抑制线粒体功能，并且心肌收缩力和钙调控也受到影响[14]。因此，曲妥珠单抗不直接损伤心肌细胞，而是通过阻碍这一重要的信号通路影响心肌能量代谢及稳态，最终导致心功能不全。

2.1.2 贝伐单抗 贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路抑制剂，可以结合循环中可溶性VEGF-A，从而抑制肿瘤内血管生成，可用于转移性结直肠癌，转移性乳腺癌，非小细胞肺癌等肿瘤的治疗[15]。在治疗期间，贝伐单抗心血管毒性不可忽视，27%患者出现高血压表现，1%患者出现充血性心力衰竭，动脉血栓栓塞风险增高。停药后，60%～80%患者的心脏毒性可以逆转[16]。贝伐单抗心脏毒性是由阻断VEGF信号引起[16]。VEGF可以通过VEGF受体激活内皮细胞中VEGF信号，刺激内皮细胞增殖和存活，增强心脏微血管可塑性。抑制VEGF信号通路后，可塑性受到影响，进而使心肌在缺血缺氧时出现与血管网密度不相适应的肥大，引起病理状态。有研究提示，贝伐单抗导致心肌细胞线粒体功能障碍，内质网应激以及细胞外调节蛋白激酶通路抑制，进而引起心脏毒性[17]。

2.2 小分子蛋白激酶抑制剂

2.2.1 断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼是一种小分子抑制剂，靶向抑制断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒融合蛋白的酪氨酸激酶活性。在慢性骨髓性白血病治疗中，伊马替尼能使70%以上患者达到完全缓解[18]。虽然，伊马替尼也会对心脏产生毒性，但临床上少见，只有0.2%～0.4%患者出现心力衰竭[19]。伊马替尼心脏毒性的标志是线粒体功能障碍。有研究表明，伊马替尼促使内质网应激，导致低级别ROS生成，从而激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，随后JNK易位到线粒体支架Sab上，引起病理变化，导致线粒体功能障碍和细胞死亡[20]。在一项小鼠实验中，伊马替尼引起心肌细胞存活的重要转录因子GATA结合蛋白4下调[21]。

2.2.2 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 苏尼替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可以用来治疗肾细胞癌和对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。苏尼替尼通过抑制血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制血管生成和肿瘤增殖，从而达到抗肿瘤作用。相比于伊马替尼，苏尼替尼的心脏毒性更加广泛，约30%患者出现心脏毒性，其中，严重心血管事件达到10%[22]。在心脏中，苏尼替尼对PDGF和VEGF受体酪氨酸激酶的抑制导致冠状动脉微血管功能障碍，进而影响到心肌稳态[22]。苏尼替尼抑制腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)活性，引起线粒体膜电位丢失以及结构异常，心肌内三磷酸腺苷水平下降，导致心脏对收缩压超载适应的失代偿，引起心功能障碍[22]。

2.3 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体可以降解细胞内损坏或错误折叠的多肽，并且作为真核蛋白组调节器，降解许多调节蛋白。蛋白酶体抑制剂是用来治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的一种新型药物。其中，卡非佐米心脏毒性较高，4%～14%患者发展为心力衰竭，12%～22%患者发展为高血压，而心律失常(2%)和缺血事件(2%)风险相对较低。临床症状主要发生在治疗早期，与累积剂量并无明确的关系[23]。心肌中蛋白酶体活性较其他组织中高，卡非佐米会在心脏中积聚并导致心肌蛋白酶体强烈抑制[23]。心肌蛋白酶体受到抑制后，损伤肌节蛋白清除受阻，泛素化蛋白异常积累，依次形成更高阶蛋白质聚集物，产生不溶性包涵体，致使细胞损伤，最终引起caspase介导的细胞凋亡和细胞死亡。在蛋白酶体抑制剂治疗后的心脏组织中，可以检测到p53、Bcl2关联X蛋白(Bcl2-associated X protein，Bax)和细胞凋亡诱导因子升高，抑制p53及Bax后，蛋白酶体抑制剂相关的凋亡得到缓解[24]。蛋白酶体抑制剂导致的凋亡是由内质网应激和CHOP通路激活引起的。卡非佐米也通过抑制AMPK-α磷酸化和自噬相关蛋白来诱导心脏毒性，而二甲双胍可以激活AMPK，缓解其心脏毒性[25]。除直接作用于心肌外，蛋白酶体抑制剂也影响血管内皮细胞的信号通路，导致血管收缩，血管痉挛增加，降低对血管扩张剂的敏感性，从而间接影响心脏功能[23]。

3 讨论

抗肿瘤药物的心脏毒性源于其脱靶效应。通常认为，传统化疗药物会造成心肌细胞丢失，继而导致不可逆的心脏损害，并且这种心脏损害呈现出药物剂量依赖性。最为典型的为蒽环类药物，即使在停药后，患者也可能出现慢性扩张性心肌病。而单抗类药物或小分子激酶抑制剂影响细胞信号通路，继而损害心脏能量代谢和损伤耐受能力。当蒽环类药物与曲妥珠单抗联用时，心脏毒性出现显著增强[3]。

近年来，hiPSC-CMs得到较大发展，已经被用于抗肿瘤药物心脏毒性研究。在药物研发及心脏毒性机制的探索上，hiPSC-CMs能够同时对多种抗肿瘤药物的心脏毒性进行高通量筛选。与啮齿动物心肌细胞相比，hiPSC-CMs更能代表人类心肌细胞的表型特征，包括更典型的离子通道表达、心率、收缩性和肌丝组成[26]。患者特异性hiPSC-CMs在一定程度上可以反映出个体对抗肿瘤药物心脏毒性的易感性，利用hiPSC-CMs预测患者肿瘤治疗时的心脏毒性有助于促使肿瘤治疗模式向精准医疗迈进。

综上所述，抗肿瘤药物在改善患者生存情况的同时，其心脏毒性的问题愈发突出。在探索机制的基础上，应考虑如何规避药物的心脏毒性，使肿瘤治疗不再因心脏毒性的问题而停滞不前。