中医药防治经皮冠脉介入术后造影剂肾病的研究进展

李 博，欧柏青，向 羿，邓婷智

（湖南师范大学第一附属医院，湖南 长沙 410005）

近年来随着心血管疾病发病率的升高，经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）在临床上的应用越来越多，同时PCI术后造影剂导致的造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）发病率也随之上升。CIN的诊断标准为血管内使用造影剂3 d内血肌酐（Scr）高于基线值44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）或25%，并排除其他原因导致的肾功能损伤[1]。CIN是引起院内获得性急性肾功能衰竭的主要原因之一，仅次于缺血性肾损伤及肾毒性药物导致的急性肾功能衰竭。目前研究显示经皮冠脉术后CIN的发生率约为20%。CIN不但会导致患者住院时间延长、治疗费用增加，还会升高PCI术后心血管事件的发生率和死亡率[2-3]。研究显示中医药防治PCI术后CIN具有较好效果，可通过抗炎、抗氧化、减少氧自由基生成、抗凋亡、改善微循环等作用预防CIN[4-5]。故笔者综述了近年来中医药防治PCI术后CIN的研究进展。

1 造影剂肾病的发病机制

目前造影剂肾病的发病机制尚未完全阐明，可能与肾髓质缺血、造影剂毒性作用、氧自由基损伤、炎症反应相关。

1.1 肾髓质缺血 肾髓质仅占据肾脏供血的10%，但因其处于高代谢状态，上皮细胞重吸收耗氧较多，故肾髓质易受缺氧状态影响[2]。造影剂注射后，肾血管会出现短暂性血管舒张及持续性血管收缩，收缩机制可能与造影剂增加腺苷、内皮素等血管收缩因子的释放，以及减少前列腺素、一氧化氮等血管舒张因子释放有关[6]。肾血管收缩会导致肾血管阻力增加，肾血流量减少，从而出现肾髓质缺血、缺氧。此外，造影剂具有渗透性利尿作用，会增加肾髓质重吸收负担，使耗氧需求增加。造影剂还可以使尿液浓缩，增加尿钠浓度，激活致密斑，引起球管反馈，导致入球小动脉收缩，从而减少肾血流量[2]。

1.2 造影剂毒性作用 造影剂的毒性作用可以直接损伤肾小管上皮细胞及肾血管内皮细胞。其可能作用机制是造影剂使肾小管上皮细胞内质网应激，钙离子积聚，溶酶体破裂，组织蛋白酶释放，最终导致DNA损伤[7]。此外，造影剂可以通过影响多种信号通路导致细胞凋亡[8]。造影剂还可以通过破坏肾小管上皮细胞线粒体完整性，干扰细胞代谢，导致细胞损伤，从而导致CIN[9]。

1.3 氧自由基损伤 造影剂注射后，肾血流量减少，导致肾脏缺血缺氧。在缺血缺氧过程中，氧化应激平衡失调，细胞线粒体内产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），可导致线粒体膜和细胞膜脂质过氧化、线粒体DNA损伤及细胞凋亡。此外，ROS还可直接引发肾小管上皮和血管内皮损伤，并通过内皮功能障碍进一步加剧肾实质缺氧[10]。

1.4 炎症反应 炎症反应在CIN的发病机制中具有重要作用。造影剂可以损伤肾小管上皮及肾血管内皮细胞，促进炎症反应的发生。研究表明，CIN大鼠的体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等促炎性细胞因子的水平明显升高[11]。高敏C反应蛋白是评估机体炎症状态的非特异性指标。研究表明，PCI术前高敏C反应蛋白的升高与CIN的发生有重要联系[12]。

2 中医病因病机

造影剂肾病在中医学中无对应的病名，属“水肿”“癃闭”“关格”“溺毒”等范畴。肾髓质缺血与造影剂直接毒性作用是CIN的重要发病因素，其中肾髓质缺血属中医学中“瘀血”范畴[13]，造影剂直接毒性作用属中医学中“毒邪”范畴。毒邪分为外毒和内毒，外毒是指造影剂直接对肾脏细胞的毒性作用，内毒是指肾功能损伤后产生的内生邪毒。内毒会损耗正气，使肾气亏虚[14]。CIN中医根本病机为正虚邪实，由“肺肾虚损，湿毒瘀滞”导致。造影剂属于外来毒邪，具有湿邪特性。其进入血液后，使血液运行不畅成瘀，故造影剂肾病的病机特点为湿、毒、瘀[15]。龚学忠[16]认为“毒为先导，毒瘀互结”是造影剂肾病的主要发病机制。董志刚认为CIN可辨证为湿热蕴结证、瘀血内阻证，并主张治疗均应佐以益气药以补正气不足[17]。周领等[18]认为CIN可辨证为湿热蕴结证、瘀血内阻证和正气亏虚证。于江等[19]分析了466例冠心病PCI术后患者的CIN发生状况及与中医证型的分布规律及相关性。结果表明该类患者中医证型以阳虚证为主，阳气虚衰证、心肾阳虚证与CIN发生高度相关，可以作为冠心病患者行PCI术后发生CIN的预测因素。

3 中医药防治CIN的作用机制

中医药具有防治CIN的作用，能降低造影剂肾病的发病率。黄英杰等[20]的Meta分析纳入了19项随机对照试验，结果表明多种活血化瘀类中成药注射可以改善CIN患者肾功能，降低CIN的发生率。金莲子[21]的Meta分析纳入了23项随机对照试验，结果显示多种中药注射剂、中药方剂、中成药具有预防CIN的效果。研究表明，中医药主要通过改善肾脏缺血缺氧、减轻细胞毒性、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用保护肾脏，从而防治CIN[4-5]。

3.1 改善肾脏缺血缺氧 中医药可通过改善微循环、增加肾脏血流量等作用，改善肾脏缺血缺氧，保护肾功能，从而预防CIN的发生。丹参多酚酸盐是一种水溶性丹参提取物，主要由丹参酚酸组成。研究表明，丹酚酸A可以显著降低尿素氮和血清肌酐水平，预防肾周毛细血管内皮损伤，维持肾周毛细血管密度，改善肾缺氧[22]。此外丹酚酸A可以通过激活Akt/mTOR/4EBP1信号通路，促进肾小管细胞存活，改善肾功能，从而预防CIN的发生[23]。习元堂等[24]的Meta分析纳入2 186例接受冠状动脉造影检查或行PCI术的患者，评价丹参多酚酸盐联合水化治疗预防造影剂肾病的疗效。结果表明，丹参多酚酸盐静脉滴注联合水化预防造影剂肾病具有较好的临床疗效；丹参多酚酸盐可降低CIN发生率，其可能机制与丹参多酚酸盐具有清除氧自由基、抗炎、改善微循环等作用相关。

银杏达莫注射液由银杏叶提取物与双嘧达莫精制而成，主要成分为银杏黄酮苷、银杏苦内酯、白果内酯及双嘧达莫，具有抗血小板聚集、扩张血管、清除自由基、抗脂质过氧化等作用。银杏达莫注射液可通过扩血管作用扩张肾小球出球小动脉，增加肾脏血流量，从而改善肾脏微循环[25]。袁亮等[26]研究表明银杏达莫注射液可以保护老年肾功能不全患者PCI术后肾功能，预防CIN的发生。

五苓散由白术、茯苓、桂枝、猪苓、泽泻组成。研究表明，五苓散可以增加肾脏基底膜的阴离子位点，维持基底膜的电荷屏障，保护肾小球滤过屏障，减轻细胞毒性药物对肾小管的损伤，减少氧自由基的产生，增加肾血管的灌注，从而改善肾功能[27]。玄进等[28]研究表明前列地尔联合五苓散可保护冠心病PCI术后患者的肾功能，有效预防CIN的发生。

3.2 减轻细胞毒性 中医药可通过减少造影剂诱导的细胞自噬与细胞凋亡、减轻细胞毒性等作用，保护肾功能，从而预防CIN的发生。姜黄素是中药姜黄的提取物，具有抗炎、抗氧化等作用。姜黄素能通过抑制肾脏内质网应激介导的凋亡信号通路JNK、Notch2/hesl来抑制糖尿病肾病大鼠模型肾脏细胞凋亡[29]。此外，姜黄素可能通过减少造影剂诱导的细胞自噬与细胞凋亡、减轻细胞毒性、抗炎、抗氧化等作用来保护肾功能，预防CIN的发生[30]。

三七总皂苷是三七的有效成分，具有改善能量代谢障碍、清除与调控细胞凋亡信号通路、调节离子代谢紊乱等作用[31]。三七总皂苷可能通过减少线粒体中Caspase-9和Bax的表达、上调Bcl-2的表达来抑制线粒体凋亡途径，从而减少顺铂对肾脏细胞的毒性作用[32]。

3.3 抗炎、抗氧化 中医药可通过清除氧自由基、抗炎、抗氧化、抑制免疫反应、减轻肾脏纤维化达到保护肾功能的作用，从而预防CIN的发生。冬虫夏草具有补肺平喘、益肾壮阳、益气生精、止血化痰的功效。研究表明冬虫夏草具有抗炎、抗纤维化、减少氧化应激等作用[33]。ZHAO K等[34]研究表明，冬虫夏草可能通过下调肾损伤因子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（NGAL）、白介素-18（IL-18）等肾损伤指标水平，降低CIN的炎症反应达到防治CIN的效果。

甲花片由黄蜀葵花精制而成，具有抑制免疫反应、减轻肾脏炎症、减轻纤维化等作用[35]。此外，黄蜀葵花可能通过抑制NLRP3、Caspase-1的表达保护肾小管上皮细胞，改善肾功能[36]。武强等[37]研究表明甲花片可以降低尿β-半乳糖苷酶（GAL）、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、肾小球滤过率（EGFR）、血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等肾损伤指标，保护肾脏，从而防治CIN。

保肾片由太子参、苍术、菟丝子、制何首乌、淮牛膝、制大黄、茯苓、泽兰等组成，具有健脾补肾、扶助正气、活血和络、泄浊解毒、驱邪外出等功效。现代药理研究显示，太子参、制何首乌、菟丝子、淮牛膝等中药具有清除氧自由基、抗菌、抗炎、调节免疫、降低炎症反应等作用[38-41]。夏丛奕等[42]研究表明保肾片可以降低PCI或冠状动脉造影术后患者尿β2-微球蛋白、血Scr、血BUN水平，具有改善肾功能、防治CIN的作用。

尿毒清颗粒主要由黄芪、党参、制何首乌、大黄、白术、茯苓、车前子、半夏、川芎及丹参等中药制成，主要功效为健脾益气、通腑泄浊、除湿利尿。研究表明，尿毒清颗粒具有抑制炎症反应、抗氧化应激、调节免疫、抑制肾脏纤维化等作用[43]。此外，尿毒清颗粒可通过下调肾组织中肾损伤因子1（KIM-1）、核转录因子-κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)在肾组织中的表达，减轻CIN发展过程中的炎症反应，从而防治CIN[44]。吴万里等[45]研究表明尿毒清颗粒可以降低PCI术后患者血肌酐水平，保护肾功能，降低CIN的发生率。

肾康注射液由红花、丹参、黄芪和大黄制成，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿的功效。研究表明，肾康注射液具有减轻肾脏氧化应激、抑制炎症反应、改善肾小球滤过等作用[46]，可以减少老年冠心病患者介入术后急性肾损伤及CIN的发生率[47]。

血必净注射液是川芎、红花、赤芍、当归和党参等提取制成的中成药注射液[48]。研究表明血必净注射液可通过干预B细胞受体信号转导途径、血管内皮生长因子信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒作用和Toll样受体信号转导途径发挥抗炎、调节免疫等作用，从而达到保护肾脏的目的[49]。周领等[50]研究表明血必净注射液可降低PCI术后患者血肌酐水平，预防CIN的发生。

丹红注射液是中药丹参、红花提取制成的复方制剂[51]，具有调节免疫功能、抑制炎症、调节一氧化氮合成分泌、减少氧自由基生成、清除氧自由基等作用[52]。齐春霞等[53]研究表明，丹红注射液能降低PCI术后造影剂肾病发生风险，机制可能为抑制炎症反应及减少氧自由基生成。

参附注射液由红参、附子提取物制成，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、增强免疫、改善能量代谢等作用。参附注射液可以通过升高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量减轻肾脏缺血再灌注损伤，同时可下调血栓调节蛋白及内皮细胞蛋白C受体mRNA的表达，从而保护肾脏内皮细胞，改善微循环[54]。薛峥[55]研究表明参附注射液能升高PCI术后患者肌酐清除率（CCR），降低血清Scr及CIN的发生率。

丹参川芎嗪注射液是由丹参酮、川芎嗪等制成的复方制剂，具有改善微循环、扩张小血管、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、清除氧自由基及提高内源性超氧化物歧化酶活性等作用[56]。丹参川芎嗪注射液可以减轻肾小管坏死，降低PCI术后患者血肌酐、尿素氮、C反应蛋白水平，改善肾功能，预防CIN的发生[57]。

3.4 抗细胞凋亡 中医药可通过抗细胞凋亡、减轻肾损伤、改善肾间质纤维化等作用保护肾功能。固本排毒方由黄芪、生地黄、山萸肉、山药、茯苓、牡丹皮、炒白术、淫羊藿、石韦、防风、川牛膝、车前子、水蛭等组成。研究证实固本排毒方中多种中药具有护肾功能，其中黄芪可以调节Bax/Bcl-2的表达，抑制Caspase-3和磷酸化p38MAPK过度激活，减少肾小管细胞凋亡，从而预防造影剂肾病的发生[58]；山药可下调肾组织CMP-1 mRNA的表达，减轻肾损伤[59]。郑壁伟等[15]研究提示固本排毒方可以预防PCI术后的CIN发生。

解毒化瘀方由川芎、大黄、当归、丹参、三七、黄芪、白术、茯苓、泽泻等组成，具有扶正祛邪、解毒化瘀降浊的功效。研究显示大黄与川芎可能通过抑制Caspase-3来抑制细胞凋亡及p38 MAPK活化，下调磷酸化p38 MAPK和Bax蛋白表达，上调Bcl-2蛋白表达，从而改善CIN大鼠肾功能[60]。张萍等[61]研究表明解毒化瘀方可以减少老年稳定性心绞痛患者PCI术后CIN的发病率。

红花黄色素可通过抑制Caspase-3的激活来抑制细胞凋亡，进而保护肾小管上皮细胞[62]。此外，红花黄色素可以通过抑制转化生长因子（TGF-β1）的合成，改善肾间质纤维化程度，起到肾脏保护的作用[63]。张成果等[64]研究显示红花黄色素可以改善患者PCI术后肾功能，减少CIN的发生率。

4 结 语

中医药可能通过改善肾脏缺血缺氧、减轻细胞毒性、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等多种途径保护PCI术后患者肾功能，从而降低造影剂肾病发病率。然而目前中医药防治造影剂肾病的临床研究较少，临床医生多以经验用药为主，用药依据难以统一标准。此外，目前造影剂肾病发病机制尚不完全明确，但中医药可以从多种途径预防造影剂肾病。因此进一步探究其发病机制、统一用药标准、合理选用预防措施是预防CIN发生的关键。