血脂异常对老年股骨颈骨折行单侧全髋关节置换术患者术后慢性非恶性疼痛的影响

董林剑 武玲 李元海

慢性非恶性疼痛（chronic non-malignant pain，CNP）具有很高的患病率和难治性，其典型的特征是痛觉过敏，发病率随年龄增长而增加，年龄＞65岁老年患者发生率为38%～60%，与日常生活、情绪和生活质量息息相关［1］。而且，严重的慢性非恶性疼痛可能会缩短患者的预期寿命。术后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是继发于术后急性疼痛并在排除其他原因的前提下，持续时间超过3 个月的疼痛，它的发病率为5%～65%，尤以骨科手术最高［2］。尽管文献广泛且对CPSP 的流行病学和疾病的认识有所提高，但缺乏关于病因和最可能发生CPSP 患者的确切预测的结论性证据。流行病学研究表明，血脂异常可能是CNP发生发展的危险因素［3］。目前为止，尚未对初次单侧全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）治疗老年股骨颈骨折（femoral neck fractures，FNFs）患者术后的CPSP 进行脂类相关评估。因此，本研究的目地是评估血脂异常对单侧股骨颈骨折行全髋关节置换术患者术后慢性非恶性疼痛的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年6月至2021年6月在安徽省医科大学第一附属医院高新院区因单侧股骨颈骨折在静吸复合全麻联合神经阻滞下择期行全髋关节置换术的患者176 例，其中男68 例，女108 例，年龄平均（72.54±3.56）岁，平均BMI（23.56±3.04）。

纳入标准：①年龄≥60 岁；②经影像学检查确诊股骨颈骨折，拟行全髋关节置换术的患者；③自愿参加并能够完成术后随访的患者。排除标准：严重心脑血管事件、有慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病等、有脑卒中、短暂性脑缺血发作病史、药物成瘾、镇痛药物过敏、抑郁症、痛觉过敏、异位性痛症、癌症疼痛、神经损伤、关节损伤、胃溃疡、子宫内膜异位症、与胆固醇代谢相关的疾病、甲状腺功能障碍、多发性创伤、类风湿关节炎、老年痴呆、术前服用降脂药物的患者。本研究已经通过伦理委员会审批，所有患者均取得知情同意并且签署知情同意书。

所有患者均行血脂检查，入选患者根据血脂指标分为血脂正常组（C 组，N=59）和血脂异常组（D 组，N=117）。所有患者入手术室后开放上肢静脉通道，桡动脉穿刺测压，监测心率（heart rate，HR）、血压（blood pressure，BP）、脉搏血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）、呼气末二氧化碳分压（End-tidal PCO2，PET CO2）。在麻醉诱导前实施超声引导下髂筋膜神经阻滞。两组患者均行喉罩全身麻醉，诱导时依次静脉注射咪达唑仑0.02～0.04 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg 和维库溴铵1 mg/kg。麻醉维持：丙泊酚4～6 mg/kg，吸入1%瑞芬太尼6～12 μg/kg·h，根据BP、HR 调节丙泊酚吸入和瑞芬太尼用量。术后患者转入麻醉恢复室，待Staward 苏醒评分6分时［4］，转送病房。术后常规使用塞来昔布镇痛。记录两组患者身高、体重、术前合并症、手术时间、术后住院时间、血常规、肝肾功能、血脂指标等化验指标，并对两组患者进行随访记录术后24 h和术后6 个月活动时的NRS 评分，术后6月NRS评分≥3 分时，记录为慢性疼痛者。

1.2 观察指标

用数字等级评定量表（numerical rating scale，NRS）［5］，评价患者的疼痛程度（0～10 分，0 分为无痛，10 分为剧痛）。血脂指标包括：总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TGs）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、载脂蛋白A1、载脂蛋白B。

1.3 相关定义

根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》［6］标准血脂异常定义如下：高胆固醇血症，TC≥6.2 mmol/L；高甘油三脂血症TG≥2.3 mmol/L；低高密度脂蛋白血症，HDL-C＜1.0 mmol/L；高低密度脂蛋白血症，LDL-C≥4.1 mmol/L。达到任意一条者即为实验组（D 组），血脂正常者为对照组（C 组）。

根据国际疼痛研究协会的指南［7］，CPSP 被定义为在手术后出现或强度增加并在术后持续3 个月的慢性疼痛。排除慢性感染或恶性肿瘤作为疼痛来源；与原术前疼痛不同的疼痛类型。CPSP 不会局限于原手术区或原损伤区，而是会投射到支配该区的神经所在的整个区域（例如深部躯体或内脏组织）。CPSP 的分值被设定为NRS≥3，指中度和重度疼痛。

1.4 统计分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；使用二元逻辑回归模型对CNP 和血脂异常之间的关系进行了初步分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料和术后慢性疼痛发生率的比较

本研究纳入患者共176 例，剔除术后死亡、术后出现髋关节脱位、移位、感染的患者和失访以及因其他原因退出36 例，最终有140 例（79.5%）的患者完成所有随访并纳入分析。其中血脂异常组（D 组）46 例，对照组（C 组）94 例，血脂异常组有4例患者术后服用降脂药物，4 例患者均未发生CPSP。两组一般资料比较差异均无统计学差异（P＞0.05）。术后慢性疼痛患者44 例，发生率为31.43%，其中D 组21 例，C 组23 例，术后慢性疼痛发生率的比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料和术后慢性疼痛发生率的比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data and incidence of postoperative chronic pain between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 两组一般资料和术后慢性疼痛发生率的比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data and incidence of postoperative chronic pain between 2 groups［（±s），n（%）］

指标年龄（y）性别（F/M）BMI（kg/m2）手术时间（min）麻醉时间（min）术后住院时间（d）血红蛋白（g/dL）血小板（×109/L）谷丙转氨酶（μ/L）谷草转氨酶（μ/L）血清尿素氮（mmol/l）血清肌酐（mmol/l）术后24hNRS（分）高血压糖尿病术后慢性疼痛D 组（n=46）69.61±5.21 18/28 24.02±3.24 77.0±31.35 106.52±30.71 6.26±2.67 123.09±14.41 203.54±71.23 17.85±8.87 22.02±6.74 6.06±1.81 65.35±22.54 2.43±0.75 20（43.48）7（15.22）21（45.65）C 组（n=94）68.36±5.03 33/61 23.02±2.76 75.32±27.59 105.01±±31.55 6.55±2.23 126.53±13.20 195.21±61.58 18.90±11.70 22.41±8.08 5.86±1.66 59.10±17.25 2.57±0.89 45（47.87）12（12.77）23（24.47）t/χ2值1.36 0.556 1.90 0.324 0.268-0.682-1.407 0.714-0.541-0.285 0.655 1.816-0.92 0.024 0.299 6.43 P 值0.176 0.456 0.06 0.747 0.789 0.496 0.162 0.476 0.59 0.776 0.513 0.071 0.359 0.867 0.585 0.011

2.2 疼痛组与非疼痛组住院检查时不同血脂指标的比较

术后疼痛组44 例，非疼痛组96 例，两组住院检查时血脂指标比较，总胆固醇、甘油三酯、LDL-C指标差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 疼痛组与非疼痛组住院检查时血脂指标比较（±s）Table 2 Comparison of lipid parameters between pain group and non-pain group（±s）

表2 疼痛组与非疼痛组住院检查时血脂指标比较（±s）Table 2 Comparison of lipid parameters between pain group and non-pain group（±s）

指标总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）非高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）极低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）载脂蛋白A1（g/L）载脂蛋白B（g/L）脂蛋白（a）（mg/L）游离脂肪酸（mmol/L）疼痛组（n=44）4.97±1.15 1.90±0.94 1.21±0.34 3.12±0.93 3.66±1.03非疼痛组（n=96）4.55±1.01 1.48±1.10 1.25±0.32 2.80±0.87 3.43±0.91 t 值2.174 2.148-0.679 2.167 1.343 P 值0.031 0.033 0.498 0.032 0.181 0.56±0.26 1.29±0.31 0.92±0.23 285.68±303.34 0.41±0.18 0.52±0.46 1.29±0.22 0.86±0.22 232.51±242.69 0.38±0.20 0.622 0.033 1.342 1.11 0.747 0.535 0.974 0.182 0.269 0.457

2.3 术后6 个月CPSP 患者血脂指标Logisti 回归分析

Logisti回归分析发现总胆固醇、甘油三脂、LDL-C对CPSP的影响均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 CPSP 多因素Logistics 回归分析Table 3 Multi-factor Logistics regression analysis of CPSP

3 讨论

全髋关节置换术后的慢性疼痛是一个经常报道的不良结局预后［8］，它的存在可能会产生很大不利影响，包括延迟术后康复，对生活质量产生负面影响［9］，降低术后满意度，增加翻修手术的风险和额外的医疗成本［10］。术后急性疼痛对CPSP 的影响存在争议。有研究表明术后急性疼痛是老年髋关节置换术后6 个月发生CPSP 的独立危险因素［11］。而Latijnhouwers 等［12］进行了一项多中心观察性发现近三分之一的全髋关节置换术患者报告术后中/重度疼痛，但他们的研究结果表明全髋关节置换术后第一年的急性术后疼痛与术后慢性疼痛无关。而最佳的围术期疼痛管理是改善预后和增强术后功能恢复的先决条件，结果表明基础镇痛方案的全麻下进行THA 手术的大多数患者，急性剧烈的术后疼痛在术后4～6 小时内得到缓解，急性疼痛程度消退至轻度［13］。Jiang 等［14］的研究结果表明与对照组相比，接受选择性COX-2 抑制剂治疗的患者的VAS 评分显著降低。因此，我们选择全麻复合神经阻滞，术后使用选择性COX-2 抑制剂作为镇痛的一个治疗计划来覆盖整个的疼痛期。

因为人口结构和生活方式的改变，CNP 人数日渐增多，这也将导致CNP 患者处方中阿片类镇痛药物使用增多［15］，这也引发了对这些药物潜在危害的日益关注。虽然CNP 的高发导致了人们对CNP 相关潜在风险因素的关注，但到目前为止似乎还没有明确的CNP 风险因素被确定。流行病学研究表明［16］，血脂异常可能是CNP 发生发展的危险因素。此外，CNP 可能与血脂异常高度共病。脂质-疼痛关系可能是双向的：相对于传入的CNP信号，血脂异常可能导致功能的敏化或脱敏，而CNP 可能反过来对血清脂质水平有反馈作用。最近的研究表明，血脂异常可能是CNP 最重要的因素之一［17］，血浆中脂质谱与CNP 相关［18］。值得注意的是，血脂异常可能会刺激或加重CNP，潜在增加CNP 相关事件的风险。Wang 等［19］回顾性分析了436 例连续的FNFS 患者，其中220 例CNP，结果显示HDL 和LDL 浓度是与CNP 发生显著相关的唯一变量。高LDL 和低HDL 浓度可能是大多数患者CNP 发生的重要危险因素。本研究证明在接受行单侧全髋关节置换术老年股骨颈患者中，血脂异常会增加术后CNP 发生率，疼痛组与非疼痛组血脂指标比较也是有统计学差异的，但是多因素回归分析并未分析到哪一项血脂指标与CNP显著相关，可能与我们的样本量相对较少有关。对于老年CNP 患者而言，血脂的测定尤为重要。低LDL 和高HDL 浓度都可能对预防CNP 有利。CNP 与有害的病理生理和解剖变化有关，包括外周和中枢敏化、新神经连接的发育和病理性特异性脑改变。慢性疼痛对生物过程产生千变万化的影响，包括细胞介导的免疫和体液免疫的抑制、基因表达的改变、一般传递非疼痛信号的神经转化为表达P 物质并刺激痛觉脊髓神经元的神经［20］。胆固醇水平升高或高脂血症（低密度脂蛋白水平高）可能是CNP 发生的重要危险因素［21］。

血脂异常参与了CNP 的进化，脂质代谢在疼痛中发挥核心作用。血脂异常与动脉粥样硬化发生的风险增加相关。多项研究表明，动脉粥样硬化会促进神经元退行性变或神经递质合成障碍，从而导致脂质代谢物（如氧化脂质）无序增加。

本研究的结果对术后慢性疼痛的预防有了很好的指导作用，血脂的调控不仅可以预防代谢性疾病的发生，更能预防术后慢性疼痛。但纳入的样本量相对较小，且都是老年患者，麻醉方式统一，采用了严格的排除标准，推广性需进一步多中心、大样本的前瞻性研究。