检验指标及影像特征预测肝细胞癌微血管侵犯的初步研究

郭保亮 黄锡谊 陈家成 潘佳玲 胡秋根 杨少民

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种形态异质性肿瘤，具有可变的结构生长模式和多种不同的组织学亚型，是常见的恶性肿瘤之一。据相关报道显示，全球范围内，男性HCC 的发病率在癌症中排名第五，女性排第九，男性HCC 的死亡率第二，女性第六，中国每年新增或致死的肝癌病例超过50%［1］。目前HCC 的治疗手段多样，其中肝切除和肝移植是当前最常用的治疗方式，但不同患者的预后各不相同［2］。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）与肝癌切除术后的预后有关，被认为是HCC 手术后早期复发的重要风险因子，但如何在术前进行有效的预测仍具有一定的难度［3］。以往的研究主要集中在评价不同的影像特征和图像组的表现上，在预测MVI 方面，相关血清指标和影像学指标之间的差异尚未得到较好的解释。本文将探讨检验指标及影像特征预测肝脏微血管侵犯的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年1月至2021年12月在南方医科大学顺德医院行肝脏切除术的119 例肝癌患者作为研究对象。其中男108 例，女11 例，年龄30～82 岁，平均年龄（55.62±7.34）岁。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》解读中HCC 的诊断标准［4］；②经影像学和手术病理结果所证实；③术前1 个月内完成影像学检查；④所有患者及家属均知情且同意本次研究，并签署知情同意书。排除标准：①临床资料不齐全者；②影像图像质量影像观察病灶者；③以往接受过手术、化放疗、靶向治疗等相关治疗；④存在精神问题，无法配合检查者。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

收集患者一般资料，包括性别、年龄，相关检验指标，包括谷草转氨酶（alanineaminotransferase，AST）、计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT），相关影像指标，包括肿瘤累及的肝段、病灶的数量、形态、马赛克征、坏死、出血、扩散加权成像（diffusion-weighted images，DWI）表现、动脉期瘤周强化、瘤内动脉、冠状强化、肝胆期（hepatobiliary phase，HBP）瘤周低信号、表观扩散系数（Apparent diffusion coefficient，ADC），以及肿瘤直径。

1.2.1 分组方法

根据手术病理检查结果的MVI 况将其分为MVI 阳性组（49 例）和MVI 阴性组（70 例）。

1.2.2 检查方法

1.2.2.1 扫描方法 扫描采用德国西门子MAGNETOM Skyra 3.0T 磁共振仪，使用腹部相控阵线圈，利用腹带减少呼吸伪影的影响，扫描范围从膈顶到双肾下极。先行MRI 平扫，扫描序列为T1WI 3D VIBE（TR=4.28，TE=1.78）与T2WI TIRM（TR=4 000 ms，TE=104 ms），扫描参数：层厚4 mm，层间距1 mm，视野350 mm×350 mm，矩阵320×256。MRI 平扫完成后，采用单次激发平面回波成像技术行DWI 序列（TR=5 700 ms，TE=70 ms），扫描参数：层厚4 mm，层间距1 mm，视野350 mm×350 mm，矩阵320×256，扩散敏感系数为0、800 s/mm2。最后行MRI 增强扫描，对比剂经肘静脉团注0.2 mmol/kg。

1.2.2.2 图像后处理 扫描后DWI 数据传至Syngo.via 10 工作站，由2 名高年资影像科医师采用盲法阅片，意见不一时商讨达成一致。测量时尽量避开出血、坏死、囊变区，在ADC 图像勾画病灶实质部分的感兴趣区，面积≥50 mm2，测量表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值，取3 次均值。

1.2.3 相关血清指标检测

采取患者空腹静脉血3 mL，离心机以3 000 r/min 速度离心处理5 min，取上层血清，采用全自动生化分析仪及配套试剂盒以免疫放射法检测AST，采用酶联免疫法检测AKP、白蛋白、PT、中性粒细胞、淋巴细胞。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0 统计学软件分析数据，单因素分析中，符合正态分布以（）表示，行t检验，非正态分布采用Mann-Whitney 检验，计数资料以n（%）表示，采用卡方检验，采用Logistic 回归分析预测肝细胞癌MVI 的独立危险因素；受试者工作特征曲线（ROC）分析检验指标及影像特征预测MVI的诊断价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各相关指标比较

两组患者NLR、PT、肿瘤累及的肝段、影像学形态、马赛克征、坏死、出血、DWI 表现、动脉期瘤周强化、瘤内动脉、冠状强化、HBP 瘤周低信号、肿瘤直径比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者各相关指标比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of relevant indicators between the two groups of patients［n（%），（±s）］

表1 两组患者各相关指标比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of relevant indicators between the two groups of patients［n（%），（±s）］

项目性别MVI 阳性组（n=48）MVI 阴性组（n=71）t/χ2值0.365 P 值0.545男女年龄AST NLR PT肿瘤累及的肝段45（93.7）3（6.3）56.50±11.55 52.68±49.01 3.45±4.41 11.92±0.80 63（88.7）8（11.3）58.07±10.82 39.76±23.89 2.15±1.00 12.67±2.87 0.755 1.913-2.034 1.762 4.201 0.451 0.058 0.042 0.008 0.040 0 1 22（45.8）26（54.2）46（64.7）25（35.3）病灶的数量3.714 0.053 0 1 24（50.0）24（50.0）48（67.6）23（32.4）形态规则不规则马赛克征6.455 0.011 17（35.4）31（64.6）42（59.1）29（40.9）15.713＜0.001有无36（75.0）12（25.0）27（38.1）44（61.9）坏死17.248＜0.001有无31（64.5）17（35.5）18（25.4）53（74.6）出血11.746＜0.001有无22（45.8）26（54.2）12（17.0）59（83.0）DWI 表现均匀高信号靶环样高信号动脉期瘤周强化4.399 0.035 27（56.2）21（43.8）53（74.7）18（25.3）8.404 0.003有无37（77.0）11（23.0）36（50.8）35（49.29）瘤内动脉6.853 0.008有无29（60.4）19（39.6）26（36.6）45（63.4）冠状强化8.083 0.004有无31（64.5）17（35.5）27（38.0）44（62.0）HBP 瘤周低信号11.946＜0.001有无ADC肿瘤直径（mm）28（58.3）20（41.7）1022.31±266.72 64.31±31.06 19（26.7）52（73.3）1028.54±234.25 35.10±20.75 0.134 6.154 0.893＜0.001

2.2 危险特征预测肝细胞癌MVI 的Logistic 回归分析

以MVI 阳性为因变量，赋予肿瘤累计的肝段（0=无，1=有）、形态规则（0=是，1=否）、马赛克征（0=无，1=有）、坏死（0=无，1=有）、出血（0=无，1=有）、DWI 表现均为高信号（0=是，1=否）、瘤内动脉（0=无，1=有）、冠状强化（0=无，1=有）、HBP 瘤周低信号（0=无，1=有），NLP、PT、肿瘤直径原值录入。Logistic 回归分析结果显示，NLR 水平升高、PT 低、有肿瘤累计的肝段、HBP 瘤周低信号、肿瘤直径长是影像预测肝细胞癌MVI 的独立危险因素（P值均＜0.05）。见表2。

表2 影响预测肝细胞癌MVI 的Logistic 回归分析Table 2 Logistic regression analysis of influence prediction of liver MVI

2.3 检验指标及影像特征预测对预测肝细胞癌MVI 的诊断效能

绘制ROC 曲线图结果显示，检验指标及影像指标中的HBP 瘤周低信号预测肝细胞癌MVI 在截断值为0.50 时，敏感度为0.583，特异度为0.729，曲线下面积为0.809，对肝细胞癌MVI 诊断效能最大。见表3、图1。

图1 ROC 曲线分析Figure 1 ROC curve

表3 检验指标及影像预测对预测肝细胞癌MVI 的诊断效能Table 3 Diagnostic efficacy of test indicators and image prediction in predicting liver MVI

3 讨论

近年来，我国HCC 的患病率和死亡率仍处于上升趋势。相关数据显示，2018年，全球每10 万人中肝癌发病率约为9.3，相应的死亡率为8.5［5］。病变部位虽可手术切除，但5年内复发的几率高达70%［6］。HCC 术后早期复发是影响预后较差的主要原因，减少HCC 的复发率是改善HCC 的总体临床效果的关键。MVI 是HCC 根治性手术后复发的独立危险因素之一，相关研究显示，存在MVI 的HCC 患者比无MVI 患者的复发率高4.4 倍［7］。手术病理检查是判断MVI 的金标准，但该检查属于有创操作，对患者伤害较大。因此，术前有效的检验指标和影像学指标对预测MVI 情况，延长患者生存期，降低复发率和提高生存质量具有重要意义。

研究结果显示，NLR、PT、影像学形态、马赛克征、坏死、出血、DWI 表现、动脉期瘤周强化、瘤内动脉、冠状强化、HBP 瘤周低信号、肿瘤直径与肝细胞癌MVI 阳性相关。Logistic 回归分析显示，NLR 水平升高、PT 低、有肿瘤累计的肝段、肿瘤直径长是影响预测肝细胞癌MVI 的独立危险因素。NLR 是常见的炎性指标，NLR 的增高通常是由于存在感染或严重的炎症反应，反映人体的炎症和免疫系统的总体状况，该指标可作为MVI 的预测因子［8］。卫泽源等［9］发现，HCC 手术前NLR 升高与MVI 发生有密切关系，而微血管侵犯则是肝癌肝内转移的重要标志，与本研究结果相符。PT 水平是反映肝功能损害的重要指标，PT 持续时间越长，说明肝功能越差，肝细胞损伤越重，提示肝内出血的风险增加［10］。PT 时间缩短可用于评价患者的血栓栓塞和心血管事件的危险，本研究MVI 阳性组PT 时间缩短，与提示机体处于高凝状态［11］。当HCC 患者存在MVI 时，机体多处于高凝状态，检测PT 对HCC 患者术前MVI 的诊断具有良好的临床应用价值。病理检查是MVI 的金标准，其标本取得是在肝段切除术后或肝移植术后，超过3 个肝脏部分的肝实质切除是影响围术期复发率和死亡率的重要因素，但该方法相对落后［12］。肿瘤直径对肿瘤预后有重要影响，肿瘤的直径越大，说明其进展的时间越长，而且临床上的肿瘤分期在相同时间内发展较快，病情越难控制，预后越差［13］。本研究MVI 阳性组肿瘤直径大于MVI 阴性组，提示肿瘤直径与MVI 密切相关，与刘连凤等［14］研究相符。原因考虑为，随着肿瘤的直径增大，周围的肝脏组织和微血管的数目增多，肿瘤细胞侵袭能力越强，MVI 的发生几率也随之增大［15］。ROC 曲线图显示，HBP 瘤周低信号预测肝细胞癌MVI 在截断值为0.50 时，敏感度为0.583，特异度为0.729，曲线下面积为0.809，对肝细胞癌MVI 诊断效能最大。

综上，可通过检验NLR、PT 水平、肿瘤累计的肝段、肿瘤直径大小来判断肝细胞癌患者是否存在MVI，其中HBP 瘤周低信号预测肝细胞癌MVI的诊断效能最大。