玉屏风颗粒联合常规西药治疗儿童哮喘疗效及安全性的Meta分析

冯雍， 刘欣， 尚云晓

支气管哮喘(简称哮喘)是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，随着工业化程度的提高和环境污染的加重，儿童哮喘的发病率以每十年10%的速度增长[1]，给个人、家庭和社会带来了沉重负担。哮喘是以慢性气道炎症和气道高反应为特征的异质性疾病，发病机制十分复杂。急性发作期治疗以维持正常血氧饱和度、吸入支气管舒张剂、全身糖皮质激素等为主，缓解期则以吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)、白三烯受体调节剂(leukotriene receptor antagonists，LTRA)、长效β2受体激动剂(long-acting beta 2 agonists，LABA)等治疗为主，虽然能够控制慢性气道炎症，但难以治愈[2-5]。我国中医药在儿童哮喘防治方面具有悠久历史，因中药具有多靶点、多途径作用的特点，在常规治疗基础上联合中医药治疗逐渐成为研究热点[5]。

玉屏风颗粒由黄芪、白术和防风三味药组成，具有增强免疫功能和抗变态反应的作用[6]。越来越多研究表明，玉屏风联合西药治疗儿童哮喘可显著减低急性发作次数、缓解临床症状、增强肺功能、改善免疫指标，但均基于小样本、单一研究[6]。虽然有关于玉屏风治疗儿童哮喘的Meta分析[7]，但其纳入的部分研究的干预措施为玉屏风加减方，不能有效评估玉屏风本身的效应。另外，该Meta分析仅评价了玉屏风在儿童哮喘缓解期的疗效，尚无玉屏风治疗急性发作期的Meta分析。本研究拟通过全面收集玉屏风联合西药治疗儿童哮喘的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究，系统评价玉屏风治疗儿童哮喘急性发作期和缓解期的有效性，以及对急性期症状缓解时间和缓解期复发率、肺功能、免疫功能和炎症因子的影响，并对安全性进行评价，以期为玉屏风儿童哮喘治疗提供更为全面、精准的循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)文献类型：临床RCT研究，语言为中文或英文，公开发表且可获取全文的文献。(2)研究对象：明确诊断儿童哮喘，符合我国儿童哮喘指南[2-5]的诊断标准，处于急性发作期或缓解期。(3)干预措施：①急性发作期：对照组根据病情给予常规治疗，如吸氧、吸入支气管舒张剂、ICS、全身性糖皮质激素、硫酸镁等，试验组在对照组基础上给予玉屏风颗粒口服治疗；②临床缓解期：对照组根据指南给予长期控制治疗，如ICS、LTRA、LABA等，试验组在对照组基础上给予玉屏风颗粒口服治疗。(4)描述了至少1项本次Meta分析设定的主要或次要结局指标。

1.2 文献排除标准 (1)重复发表的文献；(2)非临床RCT研究；(3)研究对象为咳嗽变异性哮喘；(4)试验组干预措施为玉屏风口服液、玉屏风加减方或联合其他中药；(5)未符合所选结局指标；(6)信息不全、数据明显错误或统计方法错误的文献。

1.3 结局指标

1.3.1 主要结局指标 总有效率计算方法为(显效+有效)/总例数×100%，包括急性发作期总有效率和缓解期总有效率。(1)急性发作期评价标准：临床症状(咳嗽、喘息、胸闷、气促)和肺部哮鸣音均消失为显效；临床症状和肺部哮鸣音减轻为有效；临床症状及肺部哮鸣音无改善或有所加重为无效。(2)缓解期评价标准：急性发作次数显著减少，达到临床控制为显效；急性发作次数减少，达到部分控制为有效；仍有反复急性发作，未达到临床控制为无效。

1.3.2 次要结局指标 (1)急性发作期症状(咳嗽、喘息)和体征(肺部哮鸣音)消失时间；(2)缓解期急性发作次数、呼吸道感染次数和抗生素使用时间；(3)缓解期肺通气功能第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)和呼气峰值流量(peak expiratory flow，PEF)；(4)缓解期细胞免疫功能(CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+/CD8+)；(5)缓解期体液免疫功能(IgA和IgG)；(6)缓解期炎症因子[白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-9、IL-17和γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)]；(7)缓解期不良反应发生率。

1.4 文献检索策略 检索以下中文数据库：中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、中国生物医学文献服务系统(CMB)和中华医学期刊全文数据库。检索式以万方为例：(玉屏风)AND(儿童OR小儿OR幼儿OR未成年人)AND(哮喘OR喘息OR气喘OR哮病)，其他中文数据库以相同关键词进行检索。检索以下英文数据库：PubMed、Cochrane Library和Embase。检索式以PubMed为例：(asthma OR bronchial asthma OR allergic asthma) AND (Yupingfeng OR Yu Ping Feng granules OR Jade-Screen granules) AND (children OR child OR kids OR teenager)，其他英文数据库以相同关键词进行检索。检索时间均为建库至2022年3月10日。

1.5 文献筛选及质量评价 根据纳入和排除标准，由两名研究者独立进行文献筛选和质量评价，当两人的意见不一致时，由第三人参与讨论共同决定。首先排除重复发表文献，再阅读文献标题和摘要进行筛选，进一步阅读全文筛选。采用Cochrane系统评价手册提供的RCT偏倚风险评价标准，进行文献偏倚风险评估，包括随机分配方法、分配隐藏、受试者与实施者盲法、结果评估者盲法、结果数据完整性、选择性报道和其他偏倚，评判标准包括“低偏倚风险”“高偏倚风险”和“不清楚”。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4.1软件对研究数据进行分析。以I2和Q检验评价纳入文献的异质性，若I2≥50%或P≤0.1提示研究间存在显著异质性，采用随机效应模型，若I2<50%且P>0.1提示研究间无显著异质性，采用固定效应模型。计数资料以相对危险度(relative risk，RR)为效应指标，并计算95%置信区间(confidence interval，CI)，计量资料且单位相同以均数差(mean deviation，MD)为效应指标，若单位不同则以标准化均数值(standard mean difference，SMD)为效应指标，并计算95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献基本特征 初步检索到相关文献568篇，其中万方100篇、CNKI 186篇、维普110篇、CMB 161篇、中华医学期刊网3篇、PubMed 3篇、Cochrane Library 2篇，Embase 3篇。最终纳入23篇文献进行分析[8-30]，13项研究[8-20]对象为哮喘急性发作患儿，共1 147例，其中8项研究[13-20]在急性期治疗基础上进一步对缓解期进行治疗，10项研究[21-30]对象为哮喘缓解期患儿，共1 897例。文献筛选流程图见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 文献偏倚评价 文献质量评价显示(见图2)，23项研究中10项[12,15-16,19,24-28,30]采用随机数字表法进行随机，1项[9]按照就诊顺序随机，而12项[8,10-11,13-14,17-18,20-23,29]未描述具体随机方法。所有研究均未描述隐藏随机分配序列的方法以及是否对试验结果评估者实施盲法，所有研究试验组均在对照组基础上加用玉屏风颗粒，未描述是否实施双盲。11项研究[9-12,14-16,19,26,28,30]未描述基线病情的一致性。

2.3 儿童哮喘急性发作期

2.3.1 总有效率 7项研究[10-12,16-17,19-20]的对象为哮喘急性发作期患儿，且符合急性期疗效评价标准，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型合并效应量(RR=1.24，95%CI：1.16～1.33，P<0.001)，提示玉屏风治疗可显著提高儿童哮喘急性发作的有效率(图3)。

图1 文献筛选流程图

2.3.2 临床症状及体征消失时间 7项研究[8-10,13-15,18]报道了玉屏风治疗后咳嗽、喘息和肺部哮鸣音的消失时间，各研究间存在显著异质性(I2=91%，87%，93%，P<0.001)，采用随机效应模型合并效应量(图4)。其中5项研究[8-10,13,18]表明玉屏风治疗显著减少了儿童哮喘急性发作咳嗽、喘息和肺部哮鸣音的时间。汇总干预效果(MD)，玉屏风治疗缩短咳嗽1.25 d(95%CI：-1.80～-0.70，P<0.001)、喘息1.46 d(95%CI：-1.93～-0.99，P<0.001)和肺部哮鸣音1.39 d(95%CI：-1.98～-0.80，P<0.001)。

2.4 儿童哮喘缓解期

2.4.1 总有效率 7项[15,18,21-23,25,29]研究的对象为哮喘缓解期患儿且符合缓解期疗效评价标准，各研究间无显著异质性(I2=18%，P=0.29)，采用固定效应模型合并效应量(RR=1.22，95%CI：1.14～1.31，P<0.001)，结果提示玉屏风治疗可显著提高儿童哮喘缓解期的症状控制(图5)。

2.4.2 急性发作、呼吸道感染及抗生素使用 4项研究[14-15,17,26]分析了玉屏风治疗对急性发作次数的影响，各研究间均存在显著异质性(I2=80%，P=0.002)，采用随机效应模型合并效应量(图6a)。与对照组相比，玉屏风治疗减少1.62次急性发作(95%CI：-2.28～-0.97，P<0.001)。3项研究[14-15,26]分析了玉屏风治疗期间呼吸道感染次数和抗生素使用时间，分别采用随机(I2=98%，P<0.001)和固定(I2=0%，P=0.44)效应模型合并效应量(图6b、6c)。与对照组相比，玉屏风治疗减少3.19次呼吸道感染(95%CI：-5.93～-0.46，P<0.001)和1.09 d的抗生素使用(95%CI：-1.25～-0.93，P<0.001)。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入研究的风险偏倚评价

图3 儿童哮喘急性发作期总有效率

图4 儿童哮喘急性发作期症状和体征消失时间

图5 儿童哮喘缓解期总有效率

图6 儿童哮喘缓解期急性发作次数、呼吸道感染次数和抗生素使用时间

2.4.3 肺通气功能 分别有6项研究[13,16-18,20,24]和7项研究[13,16-18,20,22,24]报道了玉屏风治疗对哮喘缓解期患儿FEV1和PEF的影响，各研究间存在显著异质性(I2=96%，97%，P<0.001)，采用随机效应模型合并效应量(图7)。与对照组相比，加用玉屏风治疗显著改善了哮喘缓解期患儿FEV1(SMD=1.71，95%CI：0.72～2.70，P<0.001)和PEF(SMD=2.19，95%CI：1.00～3.38，P<0.001)。

图7 儿童哮喘缓解期肺功能

2.4.4 免疫功能 6项研究[13-16,18,23]报道了玉屏风治疗对哮喘缓解期患儿细胞免疫功能的影响，采用随机(图8a、8c)或固定(图8b)效应模型合并效应量(图8)。与对照组相比，加用玉屏风治疗显著提高了CD4+T细胞(MD=3.99，95%CI：1.73～6.25，P<0.001)和CD4+/CD8+比值(MD=0.24，95%CI：0.09～0.40，P=0.002)，但对CD8+T细胞无显著影响(P=0.12)。

图8 儿童哮喘缓解期细胞免疫功能

2项研究[14,26]报道了玉屏风治疗对哮喘缓解期患儿体液免疫功能的影响，采用随机或固定效应模型合并效应量(图9)。与对照组相比，加用玉屏风治疗显著提高了IgA(MD=0.44，95%CI：0.39～0.49，P<0.001)和IgG(MD=1.72，95%CI：0.48～2.96，P=0.007)水平。

图9 儿童哮喘缓解期体液免疫功能

2.4.5 炎症因子 6项研究[16,19-20,27-28,30]分析了玉屏风治疗对哮喘缓解期患儿外周血炎症因子的影响。采用固定或随机效应模型合并效应量(图10)，与对照组相比，加用玉屏风治疗显著下调了IL-4(MD=-41.24，95%CI：-44.67～-37.87，P<0.001)、IL-9(MD=-0.79，95%CI：-0.89～-0.70，P<0.001)和IL-17(MD=-0.41，95%CI：-0.46～-0.34，P<0.001)水平，同时显著提高了IFN-γ水平(MD=2.77，95%CI：0.77～4.78，P<0.001)。

2.4.6 不良反应 9项[13,17-19,23-26,28]研究报道了不良反应发生情况，其中3项研究[18,24,28]中两组均无不良反应发生，有报道玉屏风治疗组患儿出现头晕头痛[13,19]、恶心呕吐[13,17,19,26]、腹泻[13,17,26]、皮疹[17,19]和过敏反应[25]，症状轻微且呈一过性。6项报道有不良反应的研究[13,17,19,23,25-26]间无显著异质性(I2=43%，P=0.12)，采用固定效应模型合并效应量，结果提示玉屏风组与对照组不良反应发生率无显著差异(P=0.19)(图11)。

图10 儿童哮喘缓解期炎症因子水平

图11 不良反应发生率

3 讨论

儿童哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应为特征的异质性疾病，病因及发病机制十分复杂。儿童哮喘的治疗目标是有效控制哮喘症状、减少哮喘发作的风险、减少肺损伤及药物不良反应[3]。急性发作期治疗以缓解气道痉挛、控制症状为主，缓解期则以控制气道慢性炎症、减少急性发作为主。西医治疗仍不能完全治愈哮喘，然而近年来中西医结合治疗在儿童哮喘管理中体现了突出优势，受到广泛关注。玉屏风颗粒因具有增强免疫功能和抗变态反应的作用，已被推荐用于儿童哮喘缓解期治疗，但是仅基于小样本、单中心的研究结果，证据级别不足[5-6]。本研究系统、全面地分析了玉屏风颗粒在治疗儿童哮喘急性发作期和缓解期的疗效和安全性，以及其对免疫功能的影响。

本Meta分析结果显示，玉屏风颗粒治疗可显著缩短儿童哮喘急性发作期咳嗽、喘息和肺部哮鸣音时间，从而提高治疗有效性。哮喘急性发作是在变应原等诱因的刺激下，气道内大量炎症因子释放，导致气道平滑肌痉挛、气道黏膜水肿、黏液高分泌，从而阻塞气道，引起咳嗽、喘息、胸闷和气促等症状。中医认为，哮喘急性发作时患儿以邪实为主，肺气虚弱，治疗上以驱邪为主[5]。玉屏风颗粒的君药黄芪可补肺益气、固表止汗，臣药白术可补益脾胃、调整胃肠运动功能，佐药防风可祛风邪，药理上具有抗过敏、镇静解痉的作用。因此，玉屏风颗粒可作为儿童哮喘急性发作期的治疗药物。

本研究结果显示，玉屏风颗粒治疗可显著减少儿童哮喘缓解期急性发作次数、呼吸道感染次数和抗生素使用时间，同时改善肺功能，提高治疗有效率。哮喘患儿在缓解期虽然无临床症状，但仍有慢性气道炎症和气道高反应，存在Th1/Th2细胞失衡。本研究显示，玉屏风颗粒可显著下调Th2细胞因子IL-4、2型固有淋巴细胞因子IL-9和Th17细胞因子IL-17[31]，从而减轻气道炎症。呼吸道感染是儿童哮喘急性发作的重要诱因，也是哮喘控制不佳的主要因素。本研究显示，玉屏风颗粒治疗可显著提高CD4+T细胞和CD4+/CD8+比例，CD4+T细胞可增强对病原体吞噬，并分泌IFN-γ，同时能够促进B细胞增殖、活化，进而提高了IgA和IgG水平，增强了机体抗感染能力，减少了呼吸道感染和哮喘急性发作。赵珊珊等[32]通过Meta分析证实，玉屏风颗粒对儿童反复呼吸道感染具有治疗作用，可显著提高细胞及体液免疫功能，减少呼吸道感染次数，与本研究结果一致。中医认为玉屏风颗粒适用于肺脾气虚的哮喘缓解期患儿，表现为肺气耗伤、表虚不固、平素多汗易感，常因感冒而引发哮喘[5]，与本研究的结果一致。

本研究对玉屏风颗粒治疗儿童哮喘的安全性进行了系统评价，4项研究[18,23-24,28]报道玉屏风治疗组无不良反应发生，而5项研究[13,17,19,25-26]报道了轻微、一过性不良反应，无严重不良事件发生。Meta分析结果显示，玉屏风颗粒治疗组与对照组的不良反应发生率无显著差异。远颖等[33]和汪李琴等[34]的Meta分析结果均显示，玉屏风治疗组不良反应发生率低于对照组。因此，玉屏风颗粒作为儿童哮喘急性期和缓解期的治疗，安全性良好。

本Meta分析存在一定局限性。纳入研究均非双盲，超过半数未描述随机方法，部分研究未评价两组基线病情是否一致性，为描述分配序列的隐藏和结果评估实施者的盲法，导致部分文献质量难以评估。另外，不同研究中玉屏风的使用时间存在一定差异，可能会导致研究可比性下降。以上局限性也反映了玉屏风颗粒治疗儿童哮喘的研究现状，尚需多中心、良好设计的临床RCT研究，从而为儿童哮喘的中西医结合治疗提供更可靠的循证医学证据。

综上所述，基于现有的研究证据，本研究表明玉屏风颗粒联合常规西药治疗可显著减少儿童哮喘急性发作期症状和体征时间，提高治疗有效率。同时，玉屏风颗粒治疗可显著减轻哮喘缓解期患儿气道炎症，改善肺功能，并增强细胞免疫和体液免疫功能，减少呼吸道感染和急性发作次数，从而提高哮喘缓解期治疗有效率，且安全性良好。但还有待多中心、良好设计的临床RCT研究，从而为儿童哮喘的中西医结合治疗提供更有力证据。