热毒宁治疗小儿病毒性肺炎有效性与安全性的Meta分析

赵梅翔， 王雪峰， 王洪霞， 张秀英， 杨梦菲

肺炎是常见于儿童的主要疾病，其中婴幼儿最为多见，也是婴儿时期主要死亡原因。它经常发生在冬季和春季，临床表现为发热、咳嗽、喘息、肺部啰音等症状和体征，病情迁延不愈。在严重情况下，可能会发生酸中毒、心力衰竭休克和呼吸衰竭，严重威胁患者的生命和健康[1-3]。儿童病毒性肺炎是病毒直接侵入肺部，引起间质性炎症和严重疾病,其中婴儿死亡率最高[4]。病毒性肺炎主要由呼吸道合胞病毒、腺病毒或流感病毒感染引起，可对中枢神经系统或循环系统造成损害，严重危害儿童健康[5-6]。目前尚无特效治疗方法。一般以抗病毒治疗为主，使用利巴贝林、阿糖腺苷、干扰素、阿昔洛尔等治疗小儿病毒性肺炎。再加上病毒种类多，变异容易，容易产生耐药性，副作用多，存在治疗效果不好的缺点[7-9]。儿童病毒性肺炎属于中医“肺炎喘嗽”范畴[10]，主要由外感风热引起，以祛风解毒为治法进行治疗[11]。热毒宁注射液的有效成分包括青蒿、栀子和金银花。它在抗菌和抗病毒方面具有良好的治疗效果，具有清热、祛风、解毒的作用[12]。因此，热毒宁常被用于临床治疗。Meta分析作为循证医学评价的方法之一，能够完成对独立的研究结果进行合并分析，在医学领域中已得到了广泛应用[13-14]，胡廷雪[4]已纳入5项研究，以评估其有效性和安全性。为了实现深入研究，本研究制定了更严格的纳排标准，并纳入咽痛时间、胸片消失时间、住院时间等新的结果指标进行了更全面的分析，目的是通过荟萃分析的方法，系统评价热毒宁治疗儿童病毒性肺炎的临床疗效和安全性，以期为临床应用提供一定的参考意义。

1 材料与方法

本荟萃分析通过遵循系统审查和荟萃分析指南(PRISMA指南)的首选报告项目来实施。由于这些材料是已发表的研究报告，因此不需要伦理批准。

1.1 纳入标准 (1)纳入研究为中英文前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；(2)文献中的研究对象均为符合《诸福棠实用儿科学》第8版中儿童病毒性肺炎的诊断标准的儿童；(3)试验组给予热毒宁治疗，对照组给予抗生素治疗，疗程充足；(4)结果指标包括主要结果指标：有效率、不良反应、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、解热时间、咽痛消失时间、X线胸片阴影消失时间和住院时间。

1.2 排除标准 (1)该研究没有明确的诊断和治疗标准；(2)干预组不以热毒宁作为对照；(3)药理实验、动物实验、荟萃分析和纯理论文献；(4)统计分析不清的研究；(5)成人、新型冠状病毒肺炎和其他疾病的研究；(6)队列研究和病例对照研究等非随机对照试验。

1.3 检索策略 从中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase数据库中检索与热毒宁和儿童病毒性肺炎相关的文献。检索时间限制均为从数据库的建立到2021年9月。中文库检索关键词为病毒性肺炎、呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、流感病毒肺炎、热毒宁、热毒宁注射液、儿、小儿、儿童、患儿、婴幼儿、幼儿、婴儿；英文检索词为viral pneumonia,respiratory syncytial virus pneumonia,adenovirus pneumonia,influenza virus pneumonia,Reduning,Reduning injection,children,infants，采用主题词合并自由词的方式进行检索。中国知网搜索策略如下：(热毒宁+热毒宁注射液)和(病毒性肺炎+呼吸道合胞病毒肺炎+腺病毒肺炎+流感病毒肺炎)和(儿+婴儿+幼儿+婴幼儿+患儿+小儿+儿童)。

1.4 文献筛选与数据提取 文件检索完成后，使用Endnote X9软件进行管理，并使用该软件的查重功能筛除重复文献。由两名评审员独立完成筛选，通过阅读标题和摘要进行初步筛选，排除不合格文献后，对剩余文献下载全文完成进一步评审。当两位评审员的意见发生冲突时，应通过与第三位研究人员讨论解决意见分歧。两名评审员独立完成数据提取工作，提取内容如下：(1)文献基本信息：标题、作者、联系地址、国家、出版期刊名称和出版时间；(2)研究特点：总样本量、组数、每组样本数、男性和女性样本数；(3)参与者特征：年龄、性别、症状分类；(4)干预特点：试验组和对照组采用不同的干预方法；(5)主要观察指标：有效率、不良反应、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、退热时间；(6)次要观察指标：咽痛消失时间、X线胸片阴影消失时间和住院时间。

1.5 文献偏倚及评估分析 文献质量由两名评估人员根据Cochrane协作网制定的偏倚风险评估标准进行评估[15]。偏差风险评估综合考虑了7个方面，包括随机序列的生成方法、分布隐藏方法、是否对参与者和实施者实施盲法、是否对结果评估者实施盲法、是否有选择性报告、结果数据是否完整，是否存在其他偏差。文献质量评估由两名研究人员独立完成。如有分歧，将由第三方讨论或仲裁。

1.6 出现数据丢失的处理方法 当出现文献中没有提供可用数据的情况，如果可以通过计算获得，则应通过计算获得数据；如果仍然不能获取数据，则联系作者获取。如果数据仍然无法得到，则将其排除在外。

1.7 统计学方法 使用Stata 15.1软件用森林图分析合并结果，并用相对危险度(relative risk，RR)和95%CI评估二分类变量(有效率和不良反应)；采用标准化均数差(SMD)及其95%CI来评估连续变量(咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、发热缓解时间、咽痛消失时间、胸部X线阴影消失时间、住院时间)。采用I2检验分析文献异质性。当I2>50%时，提示结果存在统计学差异,采用随机效应模型，敏感性分析异质性来源。当I2<50%时，采用固定效应模型。漏斗图用于分析是否存在发表偏倚。使用Stata 15.1软件中的影响分析工具进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 在这次搜索中，最初发现了162篇文章。经过对重复数据的筛选和排除，最终的荟萃分析共包括21篇文章。图1显示了文档筛选过程和结果。

图1 文献筛选流程图

2.1.1 纳入文献的基本特征 本研究共纳入21篇文献，涉及2 632例患者。文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.1.2 收录文献的质量评价 根据荟萃分析中涉及的偏倚风险，进一步评估纳入研究的质量。如图2所示，偏差可能来自选择、性能、检测、丢失和报告，这可能与随机序列的生成方法、未分配隐藏、参与者的盲法和结果评估的盲法、不完整的结果数据和选择性报告有关。在本研究中，所有文献都提到了随机化，但没有明确解释随机化方法，也没有提到分配隐藏和盲法。所有纳入文献均无数据丢失，结果数据完整，未发现选择性报道或其他偏倚。

2.2 主要结局指标结果分析

2.2.1 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎有效率的结果合并分析 共有17篇文献报道了热毒宁治疗小儿病毒性肺炎的有效率。Meta分析结果显示，I2=0.0%<50%，故选用固定效应模型，试验组的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.13,95%CI(1.05,1.21),P=0.001<0.05]。见图3。

图2 偏倚风险评价表

图3 有效率结果合并森林图

2.2.2 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎退热时间结果合并Meta分析 12篇文献报道了退热时间，Meta分析结果显示，I2=97.0%>50%，故选用随机效应模型，试验组退热时间明显少于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.14，95%CI(-2.85，-1.43)，P<0.001]。见图4。

图4 退热时间结果合并森林图

2.2.3 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎不良反应的结果合并Meta分析 12篇文献报道了不良反应，Meta分析合并结果显示，I2=5.7%<50%，因此选用固定效应模型，试验组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.43，95%CI(0.29，0.64)，P<0.001]。见图5。

图5 不良反应结果合并森林图

2.2.4 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎咳嗽消失时间结果合并Meta分析 13篇文献报道了咳嗽消失时间，Meta分析结果显示，I2=97.1%>50%，故选用随机效应模型，试验组的咳嗽消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.73，95%CI(-3.45，-2.00)，P<0.001]。

2.2.5 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎肺部啰音消失时间结果合并Meta分析 9篇文献报道了肺部啰音消失时间，Meta分析结果显示，I2=23.8%<50%，故选用固定效应模型，试验组的肺部啰音消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.28，95%CI(-1.40，-1.13)，P<0.001]。

2.3 次要结局指标结果分析

2.3.1 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎咽痛消失时间结果合并Meta分析 4篇文献报道了咽痛消失时间，Meta分析结果显示，I2=94.2%>50%，因此选用随机效应模型，试验组咽痛消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.26，95%CI(-2.00，-0.52)，P=0.001<0.05]。

2.3.2 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎X线胸片阴影消失时间结果合并Meta分析 4篇文献报道了X线胸片阴影消失时间，Meta分析结果显示，I2=94.2%>50%，因此选用随机效应模型，试验组X线胸片消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.38，95%CI(-3.38，-0.88)，P=0.02<0.05]。

2.3.3 热毒宁治疗小儿病毒性肺炎住院时间结果合并Meta分析 6篇文献报道了住院时间，Meta分析结果显示，I2=95.5%>50%，故选取随机效应模型，试验组住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.97，95%CI(-2.79，-1.14)，P<0.001]。

2.4 敏感性分析 对退热时间结果进行敏感性分析，结果显示王灿东等[23]的研究明显偏离中轴，分析王灿东等的研究可能是异质性的来源。见图6。排除后对结果进行合并试验组退热时间仍小于对照组，提示结果可靠。同时对咽痛消失时间，X线胸片阴影消失时间以及住院时间进行敏感性分析，分析其可能的异质性来源，考虑到研究有一定的临床同质性，我们使用随机效应模型进行研究，并认为结果可靠。

图6 退热时间敏感性分析

2.5 发表偏倚检测 对所有结果进行发表偏倚检测，漏斗图分析结果显示，漏斗图散点左右基本对称，表明发表偏倚的可能性很小。有效率漏斗图见图7。

3 讨论

儿童由于身体发育不全、对外界的抵抗力低、对致病因素的预防能力差以及环境中各种细菌的感染，容易患呼吸道疾病[37]。本病的发病具有季节性流行的特点，因此我们应密切关注本病的预防和控制[38-39]。病毒的毒力、感染途径、宿主的年龄和宿主的免疫状态与病毒性肺炎的发生密切相关，儿童更容易感染病毒性肺炎。此种肺炎是吸入性感染，可通过飞沫传播，在人群中引起感染。儿童的发病率高于成人[40]。目前，临床医生通常选择抗病毒药物、糖皮质激素和支气管扩张剂来对抗感染。然而，由于婴儿体型小，呼吸道发育不成熟，相关耐受性不均衡，临床治疗效果并没有达到理想的程度[41-43]。

图7 有效率发表偏倚检测漏斗图

本研究系统评价了热毒宁治疗儿童病毒性肺炎的疗效和安全性。Meta分析显示，在总有效率、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、发热缓解时间、咽痛消失时间、X线胸片阴影消失时间和住院时间方面，热毒宁组明显优于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义。在对咳嗽消失时间、发热缓解时间、咽痛消失时间、X线胸片阴影消失时间以及住院时间的分析中，存在很大的异质性，敏感性分析后，排除了部分文献，效应量变化不明显，表明结果稳定，分析可能是由于纳入研究的质量不同，以及研究患者的原始数据不完整，如疾病的严重程度、病程和其他导致异质性的差异。尽管王霜[36]的研究表明，在治疗小儿肺炎时使用热毒宁并不能显著降低不良反应的发生率，但更多的研究表明，使用热毒宁可以显著降低不良反应的发生率。正是因为我们采用了荟萃分析的方法，扩大了研究样本量，得出了更可靠的结论，为临床医生提供了更可靠的理论依据。赵志勇等[22]还指出，热毒宁注射液在治疗儿童病毒性肺炎中能更好地调节儿童免疫功能，改善儿童症状，提高儿童病毒性肺炎治愈率，并肯定了热毒宁注射液在治疗儿童病毒性肺炎方面的优势。漏斗图的结果基本上是对称的，这表明发表偏倚的可能性很小，充分说明结论是可靠的。

本研究仍有以下局限性：(1)文献的质量参差不齐；(2)纳入研究的样本量不均；(3)没有符合纳入标准的英文文献，这可能本身就存在一定的偏倚；(4)没有试验清楚地描述了盲法和分配隐藏，因此容易导致偏倚的产生；(5)本研究中包含的大多数文章都与积极结果有关，这可能高估实际治疗效果。

综上所述，热毒宁注射液治疗小儿病毒性肺炎疗效显著。能有效缓解患者临床症状，提高疗效，安全性高，可以降低不良反应的发生率降，为儿科医生在面对小儿病毒性肺炎时提供了治疗手段以及理论依据。本研究纳入的21篇文献均符合纳入标准，但总体质量较低，可能导致发表偏倚。期望以后能够产生更多高质量的原始研究和国外相关研究，以佐证相关结论。