影响癌性肠梗阻病人预后的多因素分析

程 威， 黄雨桦， 王 剑， 李幼生

（上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科，上海 200011）

目前，癌性肠梗阻(malignant bowel obstruction,MBO)已成为临床常见的肠梗阻类型之一，常由胃肠道原发恶性肿瘤本身或术后复发转移所致，也可由腹腔、盆腔恶性肿瘤压迫或侵犯肠道所致。与MBO相关的常见腹腔肿瘤是结肠直肠癌和卵巢癌[1]。据研究，晚期结肠直肠癌MBO患病率为24%，晚期卵巢癌MBO患病率为42%[2-3]。乳腺癌和黑素瘤是与MBO相关的常见腹腔外肿瘤[4]。结肠直肠癌病人中有7%～29%首发症状表现为急性肠梗阻[5]。由于MBO存在较高的患病率及致死率，其临床特点和治疗一直是关注和争论的焦点[6-7]。

MBO病情危重、复杂，其治疗措施有保守治疗、内镜或外科手术治疗[8]。目前国外的研究大部分集中于MBO的治疗方式[9-10]，很少有对其预后相关因素进行分析，国内相关的研究更少。本研究观察MBO不同治疗方式的长期疗效，并对MBO的预后因素进行评估和分析。

资料与方法

一、一般资料

收集我院自2013年6月至2019年6月间，诊断为MBO病人的资料。所有出院诊断为“肠梗阻”的病历均再次回顾性复习，最后确诊为MBO的病人纳入本研究。诊断为肠梗阻1 177例，排除非肿瘤因素引起的肠梗阻972例，由肿瘤引起的肠梗阻205例，其中2例术后病理证实为良性肿瘤，故共203例MBO病人纳入本研究，其中得到有效随访143例(70.4%)。

二、标准依据和诊断

符合MBO和临床协议委员会国际会议提出的定义标准[11]：①存在肠梗阻的临床证据；②位于屈氏韧带以下的肠梗阻，包括小肠梗阻和结肠梗阻；③腹腔原发癌，且腹腔内有未根治性切除的病灶；④非腹腔内原发癌引起明确的腹腔内疾病。

肠梗阻诊断：①临床症状为腹痛、腹胀、恶心、呕吐、肛门停止排气排便，腹部体格检查可闻及肠鸣音亢进；②X线影像学检查发现阶梯状液平面，或CT检查发现肠管扩张狭窄的移行段，即近端肠管扩张，远端肠管狭窄空虚[12]。

三、排除标准

①不能进行有效随访；②由非肿瘤因素或良性肿瘤引起的肠梗阻，如肠扭转、术后粘连性肠梗阻，手术病理检查为非恶性肿瘤引起的梗阻。

四、资料收集与随访

设计随访表格。以统一的表格形式记录病人的一般资料、病程记录、手术记录以及随访登记表。电话随访至2019年9月1日。

五、研究终点和生存质量评分

随访的终点时间为病人死亡或随访终止日期。主要终点为病人生存情况及生存时间，包括手术、内镜等治疗后的时间。次要终点为病人治疗后3个月的生活质量评估等。病人的生存质量以生活质量评分[13](quality of life,QOL)、卡氏评分[14](Karnofsky performance scale，KPS)(百分法，0～100 分，10 分为一个等级)、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)功能状态评分[15][Zubrod-ECOG-世界卫生组织 (World Health Organization,WHO)performance status,ZPS，5 分法]指标来评估。其中QOL满分为60分，生活质量极差为≤20分，差为 21～30 分，一般为 31～40 分，较好为 41～50 分，良好为51～60分。

六、预后因素分析

MBO预后分析的因素如下：性别、年龄、肿瘤分期、相关实验室指标、生长抑素与肠内外营养的使用及治疗方式，手术还是非手术治疗。

七、统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。以平均值和标准差表示定量变量。其中性别、肿瘤分期、原发或继发转移、合并症数量、生长抑素使用、肠内外营养使用、是否手术作为计数资料处理。年龄、白细胞、红细胞、血红蛋白、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白、白蛋白、前白蛋白、住院时间、QOL、ZPS、KPS作为计量资料处理。用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验进行生存分析。用Cox回归模型逐步法分析相关危险因素。采用R软件引用多因素分析中有意义的因素构建列线图，并绘制出校准曲线，以验证列线图的准确性。曲线越接近参考线，说明符合度越好。随机抽样采用Bootstrap法重复取样。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、病人基本资料

203例病人中，男117例 (57.6%)，女86例(42.4%)，平均年龄(67.9±15.4)(16～96)岁，＜60 岁59例(29.1%)，60～69岁 85例(41.9%)，≥80岁 59例(29.1%)。 平均住院时间为(18.9±13.1)(1～87)d。主要临床表现为腹痛(111例，54.7%)、腹胀(89例，43.8%)、恶心呕吐(70例，34.5%)、停止排气排便(89 例，43.8%)、排便困难(26 例，12.8%)。梗阻位于小肠52例(25.6%)，位于结肠 139例(68.5%)，小肠、结肠均有梗阻12例(5.9%)。肿瘤来源主要为消化系统(174例，85.7%)，以及妇科(15例，7.4%)、泌尿系统 (5例，2.5%)和其他或来源不明 (9例，4.4%)。导致MBO的肿瘤主要为结肠直肠癌(143例，70.4%)、胃癌 (19例，占9.4%)、卵巢癌 (7例，3.4%)，还有小肠恶性肿瘤(5例，2.5%)、宫颈癌(4 例，2.0%)、前列腺癌(3 例，1.5%)、肿瘤性质不明(3例，1.5%)。其他肿瘤(19例，9.4%)包括直肠间质瘤(1例)、胰腺癌(2例)、胆管癌(1例)、胆囊癌(1例)、阑尾腺癌(2例)、腹膜后纤维肉瘤(1例)、腹膜后神经内分泌肿瘤(1例)、输卵管癌(2例)、子宫内膜癌(2例)、肾癌(1例)、膀胱癌(1例)、淋巴瘤(2例)、肺癌(2例)。在143例结肠直肠癌中，以左半结肠(56例，39.2%)和直肠(43例，30.1%)为主，右半结肠36例(25.2%)，位置不明6例(4.2%)，还包括2例(1.4%)合并癌(1例直肠癌合并升结肠癌，1例盲肠癌合并乙状结肠癌)。原发肿瘤111例(54.7%)，继发转移肿瘤92例(45.3%)。

二、治疗情况

病人入院后均行禁食、胃肠减压等治疗。有54例使用生长抑素，32例肠内营养，56例肠外营养(见表1)。手术治疗129例(63.5%)，其中3例内镜放置肠梗阻导管后再手术，6例内镜放置肠道支架后再手术。非手术治疗74例(36.5%)，其中内镜放置肠道支架4例，放置肠道支架10例，其余60例行保守治疗。行手术治疗指征为梗阻较严重，急需解除梗阻或经保守治疗后未见明显好转。未手术的原因多为病人高龄、肿瘤广泛转移、基础情况较差，难以行手术治疗，或病人及其家属拒绝手术。

表1 2013年至2019年使用生长抑素和肠内、外营养情况（n）

三、随访结果

203例病人得到随访143例(70.4%)，其中手术治疗93例(65.0%)，非手术治疗50例(35.0%)。截至2019年9月1日随访，死亡86例(60.1%)，生存57例(39.9%)。86例死亡病人的平均生存时间为(26.5±3.1)(0.1～38.3)个月，3、6、12 个月生存率分别为 67.8%(97 例)、58.0%(83 例)、50.3%(72 例)。

四、单因素回归预后分析

使用Cox回归对143例病人性别、年龄、肿瘤分期、实验室指标、合并慢性病数量、生长抑素使用、肠内外营养使用、住院时间、术后3个月生活质量评分，进行单因素分析(见表2)。结果显示，病人预后与年龄(P=0.679)、性别(P=0.153)、血小板(P=0.168)、CRP(P=0.235)、总蛋白(P=0.175)、合并慢性病数量(P=0.376)、住院时间(P=0.879)及生长抑素使用(P=0.870)、肠内营养(P=0.501)、肠外营养(P=0.175)相关分析,差异均无统计学意义。病人预后与肿瘤TNM分期(P＜0.001)、肿瘤原发或继发转移(P＜0.001)、白细胞(P=0.023)、红细胞(P＜0.001)、血 红 蛋 白 (P=0.001)、ALT(P=0.023)、AST(P=0.005)、白蛋白(P＜0.001)、前白蛋白(P＜0.001)、是否手术治疗(P=0.013)、治疗后3个月生活质量评分(包括 QOL、ZPS、KPS)(P＜0.001)等相关。 肿瘤分期晚、存在继发转移、白细胞水平高、红细胞水平低、血红蛋白水平低、ALT水平高、AST水平高、白蛋白水平低、前白蛋白水平低、未行手术治疗、治疗后3个月生活质量评分差，均提示预后差。

表2 与癌性肠梗阻预后相关因素的单因素Cox回归分析

五、多因素回归预后分析

对单因素分析具有显著差异的危险因素且具有明确临床意义的指标，纳入多因素Cox风险回归模型，进一步寻找独立预后危险因素。将肿瘤TNM分期、原发或继发转移、血红蛋白、白蛋白、ALT、AST、是否手术引入Cox风险回归模型，进行逐步分析。结果显示，肿瘤TNM分期(P=0.003)、白蛋白水平 (P=0.001)是影响MBO预后的独立危险因素(见表 3)。

表3 与癌性肠梗阻预后相关因素的多因素Cox回归分析

六、构建列线图

通过R软件引入部分有意义的预后因素绘制列线图(见图1)，来预测MBO病人的生存期。

图1 多因素预测MBO病人生存期的列线图

七、验证列线图

采用内部验证方法，对模型进行验证。采用Bootstrap法从143例随访病人中随机抽取40例，对上述列线图进行验证，绘制预测3、6、12个月总生存的矫正曲线(见图2)，以验证列线图内部真实性。X轴为列线图预测的MBO生存率，Y轴为研究队列中实际观察到的生存率。对角线即模型可完全正确预测实际生存率，是一种理想情况。根据校准图，该模型曲线与理想参考线比较接近，未观察到预测生存率与实际生存率的显著偏差，两者间差异无统计学意义(P=0.98)，说明此列线图验证的一致性较好，未发生较大偏移。

图2 列线图预测3、6、12个月总生存率的一致性验证

讨 论

MBO是目前临床上常见的肠梗阻之一，病情复杂，治疗较为棘手。目前对MBO相关预后因素的研究较少。本研究回顾性分析近6年MBO病人的入院情况、治疗方案、住院时间和总体生存率。

MBO多为机械性肠梗阻[13]，主要病理生理变化表现为梗阻近端的肠管扩张。大量的食物、消化液和气体无法下行，导致水、电解质紊乱[14-15]，从而引起与MBO相关的症状，如本研究描述的腹痛、腹胀、恶心呕吐、停止排气排便、排便困难等。如前所述，与MBO相关的常见腹腔内肿瘤是结肠直肠癌和卵巢癌。本研究也发现MBO病人常见的肿瘤为结肠直肠癌、胃癌，大体与之相符。有研究指出[16]，结肠直肠癌发生MBO的75%以上梗阻位置在脾曲远端，最常见的部位是乙状结肠，本研究结果与此一致。

MBO治疗措施有保守治疗、内镜或手术治疗等。近年来生长抑素(如奥曲肽)的使用在MBO治疗中越来越重要。研究指出[17]，奥曲肽可显著减少胃液的引流量，使大部分病人摆脱胃肠减压，在晚期MBO病人非手术治疗中具有重要作用。也有研究表明[18]，与安慰剂组相比，奥曲肽在治疗72 h内未能显著减少呕吐，但多变量分析确实发现奥曲肽组的呕吐次数明显减少。在无更多研究前，仍建议在临床允许的情况下使用奥曲肽[19]。本研究也发现，近2年对生长抑素的使用明显增多。即便在本研究的单因素分析中，生长抑素的使用与MBO的预后无相关性，但生长抑素可抑制胃酸分泌、抑制胃肠道多种激素分泌、减少消化液产生，因而在此类病人中被广泛推荐。另外，肠内、外营养支持也越来越受到临床医师的重视。目前，积极保守治疗仍是治疗MBO的重要方式。

本研究发现，是否手术治疗是影响MBO预后的危险因素之一，但并非独立危险因素。研究表明，手术可改善MBO病人的生存率[20]。但是，非手术治疗的病人，可能由于存在严重合并症、肿瘤晚期广泛转移或其他手术禁忌证，而无法行手术治疗。这些因素本身就提示预后不良，后续需进一步研究分析，来评估手术治疗和非手术治疗以及不同的手术方式对其预后的影响。

已有研究证实，低蛋白血症和营养不良与MBO病人术后高死亡率有关[21]。研究指出，低蛋白血症会增加院内死亡率[22]。本研究评估影响MBO相关的预后因素发现，当肿瘤分期较晚、存在继发转移、白细胞水平较高、红细胞水平较低、血红蛋白水平较低、ALT水平较高、AST水平较高、白蛋白水平较低、前白蛋白水平较低、术后3个月生活质量评分较差，均提示预后很差。其中肿瘤分期、白蛋白水平是影响MBO预后的独立危险因素。因此，改善MBO病人的贫血、肝功能、营养状况和感染情况等对改善其预后具有重要意义。

同时，根据多种预后因素，绘制列线图，设计相关模型(见图1)，以预测MBO病人的生存期，可更好地指导临床对MBO病人的预后评估和精准治疗。纳入肿瘤是否原发、肿瘤分期、白蛋白、血红蛋白水平4个因素。其中肿瘤分期、白蛋白水平是影响MBO预后的独立危险因素，而肿瘤是否原发与肿瘤分期有良好相关性。白蛋白对早期营养状况的改变比较敏感，长期机体消耗、营养不良导致贫血发生，故纳入此4个指标来评估。

总之，MBO病人病情危重，预后差，治疗非常困难。MBO因梗阻部位、梗阻程度、肿瘤分期分级、病情急缓以及病人本身伴随的基础疾病等因素差异甚大，治疗主要目标是减轻症状[23]。无论是姑息治疗还是手术治疗，都应遵循个体化治疗原则[24]。应评估每例病人的预后因素，根据具体情况和个体化原则来制定疗方案，尽量改善其预后情况。