稀土基纳米抗菌材料研究进展

李张荣，牟 娟，吴惠霞

（上海师范大学化学与材料科学学院，上海 200234）

0 引言

随着社会的发展，人类面临的微生物威胁与日俱增，各类微生物引起的公共卫生事件每年都会给社会带来巨大的经济损失，并严重威胁着人们的生命健康安全［1-2］.其中，由细菌引起的感染性疾病已成为威胁人类健康的全球性问题.抗生素的应用为感染性疾病的治疗带来了极大的帮助，但其过度使用也会产生诸多副作用，还会诱导细菌产生耐药性，极大降低治疗效果.纳米材料在生物医学领域的引入可以克服细菌的耐药性.因此，开发区别于传统抗生素，兼具高效、广谱、持久抗菌和克服细菌耐药性的新型纳米抗菌材料正成为新兴材料研究领域的热点之一［3］.

稀土元素具有独特的特性，在储能、催化及医学成像等领域被广泛应用［4-5］.最近的研究表明，稀土元素能对细菌的细胞壁、细胞质膜及DNA产生影响，破坏细菌结构并抑制其生长，呈现出良好的抗菌活性［6-7］.本文作者综述了稀土基纳米抗菌材料的主要抗菌机制，并介绍了稀土氧化物、稀土配合物和稀土复合物三类典型的稀土纳米抗菌材料，同时对稀土纳米抗菌纳米材料未来的发展趋势和应用前景作出了展望.

1 稀土基纳米抗菌材料的抗菌机制

研究发现稀土基纳米抗菌材料主要存在3种抑菌机制：氧化应激机制、金属离子释放机制和接触抗菌机制［8］.对于稀土氧化物纳米颗粒，其抗菌活性往往是上述3种机制共同作用的结果.以氧化铈（CeO2）为例，CeO2的主要抑菌机制可归因于CeO2与细菌的直接接触，如图1所示［9］.通过静电相互作用，带正电荷的CeO2纳米颗粒被吸附到带负电荷的细菌膜上，影响细菌与溶液间的运输交换，干扰细菌生长.而释放的铈离子可以改变细菌电子流，并与硫醇基团发生反应，阻碍营养物质的运输.同时，氧化应激也在抗菌过程中起到重要作用，在光照下，细菌膜表面上Ce（Ⅲ）和Ce（Ⅳ）之间的可逆转化能生成活性氧（ROS），攻击核酸、蛋白质、多糖等生物分子，使其失去功能，最终杀死和分解细菌.

图1 CeO2抗菌作用机制示意图

对于稀土配合物，除材料中的稀土元素可以通过前述的抗菌机制破坏细菌结构外，稀土与材料间的螯合作用也能增强抗菌效果.有研究指出：配体与稀土离子间的螯合作用可以降低稀土离子的极性，增加中心金属原子的亲脂性，有利于配合物渗透细菌膜脂质层，进一步进入细菌内部结构［10］.某些稀土配合物中的配体物质也具有一定的抗菌功效，因此可以与稀土元素产生协同抗菌作用，使材料整体抗菌效果优于单独的配体或稀土元素.

含有稀土元素的复合抗菌材料，主要可以通过以下两点来增强抗菌活性：1）通过稀土元素与其他抗菌金属离子的协同作用来强化抗菌效果；2）与具有光催化活性半导体材料结合，改变半导体的禁带能级结构，扩大光响应范围，促进更多的ROS产生，与稀土本身的抗菌活性相结合，进一步提高复合物的抑菌效果.

2 稀土基纳米抗菌材料

2.1 稀土氧化物

在各类稀土化合物中，稀土氧化物是其最常见的存在形式.纳米稀土氧化物可以通过多种方法制备，同时具有稳定的理化性质，因此其相关研究始终是稀土研究中的热点.近年来，也出现了不少对其在抗菌领域的研究.表1列出了几种常见稀土氧化物的抗菌机制.

表1 部分纳米稀土氧化物的抗菌机制

CeO2已在生物医学领域被广泛应用，CUAHTECONTZIDELINT等［11］将CeO2纳米粒子与3种表面活性剂（吐温80、曲拉通X-114、聚乙烯吡咯烷酮（PVP））混合，发现CeO2纳米粒子与表面活性剂结合可以增强其对大肠杆菌的毒性.CeO2与吐温80的混合液抗菌活性提高了20倍，吐温80减少了纳米粒子的表面氧空位，降低了CeO2的ROS清除能力，增强了抗菌效果.

BALUSAMY等［12］进行了氧化镧（La2O3）抗菌活性的研究，采用烧瓶振荡法，评估了La2O3块体和纳米颗粒对金黄色葡萄球菌生长的影响.研究发现：La2O3块体对金黄色葡萄球菌生长几乎没有抑制作用，而La2O3纳米颗粒对其有明显的抑制作用.这可以归因于La2O3纳米颗粒产生羟基自由基（·OH），影响了大分子（DNA、脂质和蛋白质），损害了细胞核和线粒体，同时带正电的纳米粒子与带负电的细菌膜之间的相互作用，一定程度上强化了抗菌效果.

KANNAN等［13］从铁苋菜中提取出氧化钇（Y2O3）纳米颗粒，发现其对多种细菌生长展现出显著的抑制作用.他们认为可能的抗菌机理为Y2O3纳米颗粒入侵细菌后，使酶失活，产生过氧化氢（H2O2），导致细菌死亡.同时，金属与蛋白质结合，抑制细菌代谢，进而导致细菌死亡.

DĚDKOVÁK等［14］通过热分解法制备了3种稀土氧化物纳米粒子：氧化钆（Gd2O3）、氧化铒（Er2O3）和氧化钐（Sm2O3），并测试了其抗菌活性.总体来看，无论光照与否，3种材料都有一定抑菌能力，但对于不同细菌和材料，其抑制能力存在一定差别.对于金黄色葡萄球菌，3种材料均在光照下收获更好的抑菌效果；对于铜绿假单胞菌，Gd2O3和Sm2O3在光照下抑菌效果较好，Er2O3则在黑暗中展现出更好的抑菌能力.实验结果表明：3种稀土氧化物至少存在2种抗菌机制，可能的抗菌机制为光催化产生ROS抗菌和直接接触破坏细菌结构.

2.2 稀土配合物

稀土元素能与很多配体结合形成配合物，配位形式也存在着单齿、多齿、桥式双齿等多种形式.因此，稀土配合物的种类十分多样.表2总结了一些稀土抗菌配合物和它们的抗菌机制.

表2 稀土配合物及其抗菌机制

DI等［15］合成了一种由机物2-羰基丙酸-4-硝基苯甲酰腙（PANH）与钇（Y）和铒（Er）2种稀土元素配位得到的由氢键连接的零维单核结构组成的 三 维 超 分 子 网 络：［Y（PANH）3］·3H2O，［Er（PANH）3］·（CH3OH）·（H2O）.他们通过菌丝线性生长法评估了PANH和2种配合物的抗菌能力.结果表明：PANH和2种配合物对细菌均有抑制作用.但在相同条件下，配合物的抑菌作用远大于自由配体，这是由于稀土与配体间的协同作用强化了材料整体抗菌效果.

AL-ALMERY等［16］将稀土用稀土元素镨（Pr）、钕（Nd）、镝（Dy）和冠醚（15-冠-5，18-冠-6）结合，制备了稀土冠醚配合物.他们对2种配体和制备的稀土冠醚配合物都进行了抗菌测试.结果表明：2种配体没有抗菌活性，而所有稀土冠醚配合物都显示出明显的抗菌活性，其中一些甚至优于抗生素.配体与稀土离子之间的螯合极化作用是材料抗菌性能上升的主要原因.

植物多酚是一种广泛存在于植物中的天然化合物，包括没食子酸、儿茶素（Cat）、单宁酸等.它们可以通过羟基与金属离子配位形成金属多酚网络，增强生物活性.LIU等［17］利用Cat与稀土元素镧（La）、钆（Gd）、镱（Yb）配位形成了3种稳定的五元环配合物（Cat-La，Cat-Gd和Cat-Yb），进一步用戊二醛作为交联剂将配合物纳米粒子固定在聚酰胺（PA）表面，获得了一类稀土Cat配合物涂层，如图2所示.稀土Cat配合物纳米粒子均匀分布在聚酰胺表面，形成红棕色涂层，扫描电子显微镜图（SEM）显示了纳米颗粒均匀分布，大小在30 nm左右.将铜绿假单胞菌接种于涂层表面，采用菌落计数法测定抗菌活性，结果表明：稀土Cat配合物涂覆后，聚酰胺膜的抗菌性显著提高.进一步分析了稀土Cat配合物抗菌活性增强的原因，研究发现Cat具有较高的细胞亲和力，可以帮助转移稀土离子到细菌表面，增强抗菌活性，同时Cat本身能抑制细菌生物膜的形成，两者结合导致配合物的抗菌活性远高于单独的配体或稀土元素［18］.LIU等［19］也分析了不同配体对抗菌活性的影响，他们将稀土元素Yb分别与3种植物多酚（Cat、没食子酸酯、黑荆丹宁）配位后固定在聚酰胺膜上，抗菌测试的结果表明：黑荆丹宁配合物表现出最好的抗菌和抗生物膜效果，具有长期的活性和稳定性，配合物中的羟基数量决定了材料的抗菌性能和稳定性，黑荆丹宁羟基数量最多，因此抗菌性能最好.

图2 稀土Cat配合物纳米抗菌涂层膜.

2.3 稀土掺杂复合物

稀土掺杂复合物是将稀土元素与其他成熟材料体系相结合，使材料兼具稀土元素的抗菌优势和其他材料的优点，表3是对一些稀土掺杂复合物的组成及抗菌机理总结.

表3 稀土复合物的组成及抗菌机制

二氧化钛（TiO2）由于低毒性和长期光稳定性成为了潜在光催化抗菌材料之一，但它只在紫外光下产生ROS，应用范围较窄，需进一步改进.REN等［20］制备了Ce和Er共掺杂的TiO2纳米粒子，Er掺杂可以将近红外光转化为可见光，Ce加入可以有效扩大光响应范围，2种稀土元素都能阻碍电子空穴复合，有效提高光催化性能，最终材料在可见光下对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌率达到了91.2%和92.8%，抗菌性能优异.

SALES等［21］采用微波辅助碱性水热法合成了钛酸盐纳米管（Na-TiNT@AnNP），并通过离子交换法将银离子（Ag+）和四价铈离子（Ce4+）引入纳米管中得到异质钛酸盐纳米管（AgCe-TiNT@AnNP），如图3所示.交换过程保留了钛酸纳米管的原始管状结构，使表面和层间环境发生了显著变化.Ce4+和Ag+主要嵌入了纳米管的中间层，同时纳米管的表面也有CeO2，氧化银（Ag2O）和金属Ag的存在.研究结果表明：AgCe-TiNT@AnNP显示出高抗菌活性、低细胞毒性和良好的细胞黏附性，具有良好抗菌应用前景.

图3 AgCe-TiNT@AnNP的合成过程及结构示意图

JIANG等［22］采用溶胶-凝胶法将锌（Zn）和稀土元素钪（Sc）沉积在非晶硅（ASC）上，制备了无定形多孔结构Zn-Sc-ASC复合物，并考察了其抗菌活性.研究结果表明：与Zn-ASC相比，Zn-Sc-ASC的抗菌活性提高了25%.这主要是由于Sc的加入，增加了Zn-ASC的比表面积和锌离子（Zn2+）负载量，导致更多ROS的生成，提高了材料的抗菌活性.

氧化锌（ZnO）是一种传统、高效的抗菌剂，已被广泛应用.稀土离子较易被掺杂进ZnO中，并能改变ZnO纳米粒子的形貌、比表面积和氧空位数量，进一步强化其抗菌性能.SHARMA等［23］通过水热法将合成了Y掺杂的ZnO纳米粒子YZO，并分析了Y掺杂比例不同时，所得纳米粒子抗菌效力的差别，结果表明：YZO的抗菌活性要强于ZnO，当反应时加入Y和Zn的物质的量之比为1∶50时，产物的抗菌活性最强.导致这一结果的原因是Y掺杂增大了纳米粒子的比表面积，同时增加了ROS产量，而Y掺杂的YZO具有最大比表面积，因此抗菌效果最好.SELVARAJU等［24］通过共沉淀法合成了Gd掺杂的ZnO纳米粒子，抗菌实验结果表明：材料对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性均强于ZnO，Gd掺杂导致材料产生了更多氧空位，引起自由载流子增多，导致更多ROS产生，这是抗菌活性增强的主要原因.BOMILA等［25］通过了低温湿化学法合成几种不同Ce掺杂比例的ZnO纳米粒子，随着Ce掺杂比例提高，材料抗菌活性上升，活性增加的原因同样可以归因于Ce掺杂引起的氧空位增加.

3 总结与展望

近年来，稀土元素的生物应用开始受到越来越多人的重视，在抗菌领域，已有一大批稀土基纳米抗菌材料被构筑并展示出优异的抗菌性能.但仍有一些问题值得探讨和研究：1）目前稀土基纳米抗菌材料大多只进行了体外抗菌测试，体内实验较少，材料对于正常组织器官的影响还有待研究，相关毒理学研究仍有待进行；2）当前所构筑的材料体系大多都较为复杂，合成成本较高，只能在实验室实现，成本较低且有利于大规模工业生产的稀土基纳米抗菌材料仍有待开发；3）目前的稀土基纳米抗菌材料研究主要针对常见细菌进行测试，但每年人类都会发现大量新型致病菌，考察稀土基纳米抗菌材料对于这些新型致病菌的效度及作用机制具有重要的现实意义.相信随着研究的深入和新材料的不断开发，稀土基纳米抗菌材料将在控制细菌生长和预防感染方面得到更广泛的应用.