基础胰岛素联合口服药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的影响因素研究

张树杰，张瑞清，郑宪玲△，张凯

目前我国糖尿病患病率呈逐年上升趋势，近期流行病学调查显示，我国糖尿病患病率达11.2%，血糖达标率低［1］。影响血糖达标的因素很多，除了受患者自身因素影响外，医生制定的降糖方案亦起到了至关重要的作用。基础胰岛素联合口服药方案（Basal Insulin-supported Oral Therapy，BOT）简便易行、有效安全，且患者依从性高，是2型糖尿病（T2DM）治疗的优选方案［2］。有研究报道，年龄小、体质量指数（BMI）高、强化治疗期间餐时胰岛素用量较低、具有一定的胰岛β细胞功能的患者更适合转换为此方案［3］。但是，对于其适用人群尚无系统的总结，如何根据患者的临床特征选择合适的降糖方案仍不清楚。本研究旨在探讨血糖控制不佳的T2DM患者在胰岛素强化降糖后能否转换为BOT方案的影响因素，以期为临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年6月—2021年7月邯郸市中心医院内分泌科收治的208例血糖控制不达标的T2DM患者纳入研究。入选标准：年龄25～80岁；空腹血糖（FPG）≥8.0 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.5%；既往接受连续降糖治疗时间至少3个月（包括口服药物或口服药联合胰岛素）。排除标准：（1）肝肾功能不全（丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶≥2.5倍正常参考值上限，肌酐大于正常参考值上限）。（2）妊娠、感染及糖尿病急性并发症等应激状态。（3）合并其他严重疾病。T2DM诊断符合1999年WHO诊断标准。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：201905006），研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 降糖方案设计 患者入院后停用所有降糖药物，给予胰岛素多次（≥3）皮下注射强化治疗（multiple daily injections of insulin，MDI），血糖稳定并达到控制目标维持1周后查胰岛功能，并改为口服降糖药［胰岛素促泌剂、二甲双胍、阿卡波糖、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）等］加基础胰岛素（甘精胰岛素、重组甘精胰岛素、德谷胰岛素），即BOT方案。考虑到方案的复杂性及患者的依从性，可联合1～3种不同作用机制的口服降糖药，每种药最大用量不超过说明书上的最大推荐剂量。血糖达标标准：FPG≤7.0 mmol/l，餐后2 h血糖（2 hPG）≤10.0 mmol/L。

1.2.2 分组设计 转换为BOT方案2周后，如空腹血糖和餐后2 h血糖均达标，则归入成功组；如未达标，则归入未成功组，出院后门诊随访。成功组患者维持血糖达标持续至少3个月视为BOT方案成功，如未能达标则转入未成功组，继续MDI方案治疗，可联合二甲双胍、阿卡波糖治疗。

1.2.3 治疗及干预过程 试验过程中方案的调整均由内分泌科有经验的主治医师完成。胰岛素初始剂量的设定及调整参考《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》［4］。每天根据患者FPG水平调整基础胰岛素用量，每次调整1～4 U，直至FPG达标。联合口服降糖药后继续根据FPG调整用量，基础胰岛素的最大剂量可为40 U，参考《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）》［2］，若调到最大剂量FPG仍不达标，即转为未成功组。试验期间给予患者生活方式干预，患者也可以随时联系到医生。由糖尿病专科护士制定合理的饮食及运动计划，并每周随访及监督患者执行情况，同时要求患者在出院后能够自我检测指尖血糖至少每周4次，包括FPG及三餐后2 hPG。

1.3 数据收集 记录所有患者的性别、年龄、BMI、糖尿病病程、既往降糖方案［胰岛素（INS）、磺脲类或格列奈类（Sus/glinides）、双胍类（Met）、糖苷酶抑制剂（AGI）、DPP-4i、SGLT-2i］、FPG、HbA1c、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。血糖稳定后做100 g馒头餐试验，检测空腹C肽（FC-P）、餐后2 hC肽（2 hC-P）、FPG、2 hPG，计算餐后与空腹C肽比值（2 hC-P/FC-P）、餐后2 hC-P增值（ΔC-P=2 hC-P-FC-P），并记录转换方案前基础胰岛素用量、餐时胰岛素用量及胰岛素总量。

1.4 统计学方法 应用IBM SPSS Statistics 23软件进行数据分析。正态分布计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较行秩和检验；计数资料采用χ2检验。采用二分类Logistic回归分析基础胰岛素联合口服降糖药在T2DM患者中应用的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BOT方案成功组和未成功组的临床特征比较BOT方案成功的患者共140例，未成功的患者共68例。2组 间 年龄、性 别构成、TC、LDL-C、HbA1c、方案转换前胰岛素总量差异无统计学意义。未成功组应用INS比例高于成功组，而二甲双胍的比例低于成功组。成功组BMI、TG、FC-P、2 hC-P、ΔC-P、2 hC-P/FC-P、基础胰岛素量高于未成功组，而病程、HDL-C、基线FPG、餐时胰岛素量低于未成功组（P＜0.05），见表1。

2.2 基础胰岛素联合口服药种类140例基础胰岛素联合口服降糖药患者中有20例（14.29%）使用1种口服降糖药，114例（81.43%）使用2种口服降糖药，6例（4.29%）使用3种降糖药。其中，联合二甲双胍125例（89.28%）、DPP-4i105例（75%）、阿卡波糖10例（7.14%）、Sus/glinides 9例（6.43%）、SGLT2i 12例（8.57%）。

Tab.1 Comparison of characteristics between the two groups of patients表1 2组患者的临床特征比较

2.3 T2DM患者BOT方案转换成功的影响因素分析 以选择BOT方案是否成功（是=1，否=0）为因变量，以糖尿病病程、BMI、FPG、FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、TG、基础胰岛素量，调整方案前是否应用二甲双胍、胰岛素或类似物（是=1，否=0）为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示较高水平的BMI、2 hC-P、基础胰岛素量转换BOT方案更容易成功，病程越长转换BOT方案成功的可能性越小，且调整方案前应用二甲双胍的患者更容易获得BOT方案的成功，见表2。

Tab.2 Aanalysis of risk factors for choosing antidiabetic plan BOT表2选择BOT方案的影响因素分析

3 讨论

3.1 胰岛素强化治疗的获益和困惑 胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，临床上HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L的T2DM患者，以及已经使用多种口服降糖药治疗3个月以上血糖仍控制不佳（如HbA1c≥9.0%），或使用胰岛素治疗并经过充分的剂量调整血糖仍未达标的T2DM患者往往需要进行短期的胰岛素强化治疗以改善血糖控制［4］。本研究以血糖控制不佳的T2DM患者为研究对象，2组平均HbA1c＞10.0%，平均FPG＞12 mmol/L，有胰岛素强化治疗的指征，在给予4次/d皮下注射胰岛素强化治疗后2组患者平均FPG明显下降。但由于胰岛素强化治疗方案繁琐，患者难以长期坚持，长期应用还会增加体质量、出现皮下硬结等，且不能带来更多的临床获益［5］，故短期胰岛素强化后需进行评估并制订后续治疗方案。《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》中给出了后续治疗方案的具体推荐，包括延长胰岛素强化治疗时间；口服降糖药+基础胰岛素/预混胰岛素/双胰岛素类似物等，但关于后续方案的效果尚需更多更长期的临床研究进一步探索和验证。有研究提出口服降糖药+基础胰岛素/预混胰岛素两种方案对血糖控制有相似的改善，但前者低血糖风险较低［6］。本研究通过观察短期胰岛素强化治疗后转换为BOT方案和延长胰岛素强化治疗时间2种方案的疗效，并比较2组患者的特征，从而探讨影响BOT方案成功的因素。

3.2 C-P对BOT方案的影响 短期胰岛素强化治疗后可根据患者血糖控制目标、β细胞功能及治疗意愿等因素转换下一步降糖方案［7］。年轻、BMI高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为BOT方案［3］。目前，C-P检测已广泛应用于β细胞功能评估。近期研究发现2 hC-P/FC-P值以及调整方案前是否已启用胰岛素治疗是短期胰岛素强化治疗后能否转换为BOT方案的预测因子，较高水平的2 hC-P/FC-P更能获得BOT方案的成功，而调整方案前已经启用胰岛素治疗的患者转换为BOT方案的可能性较小［8］。也有研究发现，ΔC-P可指导胰岛素强化治疗后的方案转换，较高水平的ΔC-P的患者容易获得BOT方案的成功［9］。本研究发现，2 hCP是促进转换BOT方案的影响因素，而调整方案前是否已启用胰岛素治疗并非转换BOT方案的影响因素，与以往研究不完全一致，考虑与选择人群及研究方法不同有关。且本研究中2组患者的HbA1c和FPG水平均较高，存在“高糖毒性”。由于住院天数限制，短期胰岛素强化治疗后即评估胰岛功能，并不能客观反映患者残存胰岛β细胞的真实功能，分析有局限性。但与既往研究一致的是，成功组较未成功组的FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、ΔC-P均高，病程较短，提示有一定胰岛功能的患者更适合BOT方案。

3.3 BMI对BOT方案的影响BMI与胰岛功能密切相关。研究显示，在一定程度上，随着BMI增加，T2DM患者的胰岛素敏感性显著减弱，但胰岛β细胞分泌胰岛素的能力显著增强［10］，提示BMI较大的T2DM患者胰岛β细胞分泌功能较好，更适合BOT方案。研究显示BMI可作为胰岛素强化治疗后能否转换为BOT方案的参考因素［8］。本研究显示BMI也是促进转换BOT方案的影响因素，与既往研究结果一致。德国的一项前瞻性研究观察随访了应用BOT方案的T2DM患者，分析该方案失败的相关因素，其中BMI作为重要因素限制了该方案的疗效，其原因为该研究对象的BMI均在30 kg/m2以上，更优选胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂等兼顾减轻体质量的降糖药［11］，故出现了与本研究中BMI可促进转换BOT方案的结果不一致。此外，本研究中口服降糖药多选用二甲双胍、DPP-4i及SGLT2i等可与基础胰岛素起到机制互补并减少体质量增加等作用的药物，更符合个体化降糖方案原则。

3.4 BOT方案的其他影响因素 如果胰岛素强化方案胰岛素日剂量较少且餐时胰岛素水平低，也可考虑转为BOT方案［7］。本研究结果显示，转换方案前基础胰岛素用量可影响BOT方案的转换，且成功组餐时胰岛素用量较非成功组少，提示基础胰岛素用量较大而餐时胰岛素用量较少的患者可能更容易获得BOT方案的成功。国外的一项Meta分析［12］显示，BOT方案能够达到几乎完美的FPG控制，但由于餐后血糖控制得不尽人意往往会导致BOT方案的中止，对于这种临床现状，在BOT方案基础上调整为基础胰岛素混合制剂，如德谷门冬双相胰岛素、胰岛素与GLP-1受体激动剂混合制剂，能够很好地解决餐后血糖不达标的问题。因此提示BOT方案中基础胰岛素能够纠正基础胰岛素分泌不足的缺陷，但不能很好地解决胰岛β细胞储备功能不足的问题。本研究中成功组2 hC-P水平较高，且餐时胰岛素用量较少，提示胰岛β细胞储备功能相对尚可，故应用该方案更容易获得满意的血糖控制。本研究显示，调整方案前应用二甲双胍的患者更容易获得BOT方案的成功，具体原因尚不明确，可能与二甲双胍对胰岛功能的保护作用有关。

综上所述，对于具有一定病程的T2DM患者，短期胰岛素强化治疗后，BOT方案可作为后续转换方案的选择，影响该方案有效性的因素包括2 hC-P、BMI、胰岛素强化时基础胰岛素用量、病程等。总体而言，T2DM患者强化治疗后，后续治疗方案如何选择，哪种方案更加优化，尚需要更多长期的临床研究进一步探索和验证。