双能CT 评估口腔咽喉部鳞癌分化程度的研究

李程超 林桂涵 陈炜越 陈春妙 应海峰 纪建松

头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是全球第六大癌症，也是头颈部最常见的恶性肿瘤［1,2］。最常见的头颈部SCC 亚型包括口腔、咽喉部SCC，其分化程度已被证实与患者治疗方案的制定及预后密切相关［3］。研究表明，即使采取相同治疗手段的患者，也可能因为分化程度的不同而产生完全不同的疗效［4］。目前临床上对于口腔、咽喉部SCC 分化程度的确诊仍依赖于活检或术后病理。但由于组织样本量相对较小和肿瘤的异质性，活检获得的标本可能无法准确反映肿瘤的整体组织学特征［5］。因此，如何在术前无创、准确评估口腔、咽喉部SCC 分化程度已成为当下研究的热点和难点。双能CT 是一种新兴的功能成像技术，其不仅能显示常规CT 特征的改变，而且可以量化反映组织在能量学范畴的差异，提供诸多反映生物学特性的定量参数［6］。本研究旨在探讨联合双能CT 和临床特征对于术前预测口腔、咽喉部SCC 分化程度中的临床价值。

资料与方法

1.研究人群

回顾性收集2017 年1 月～2022 年3 月在浙江省丽水市中心医院就诊的口腔、咽喉部病变患者。纳入标准：（1）经术后病理学证实为SCC，且确认分化程度；（2）术前2 周内接受双能CT 检查；（3）肿瘤最大直径或厚度大于5 mm。排除标准为：（1）具有碘对比剂过敏史；（2）临床、病理及双能CT 影像资料不完整；（3）图像质量差，如有明显运动、金属伪影干扰。最终纳入148 例患者，包括口腔部SCC 15 例，咽喉部SCC 按其解剖部位不同又分为口咽SCC 7 例、下咽SCC 46 例及喉部SCC 80例。由于口腔部和口咽部SCC 样本例数较少，因此后续分析将其进行合并分析。根据组织病理学结果，将所有SCC 患者分为低分化组（46 例）和中高分化组（102 例）。低分化组肿瘤细胞异型性明显，核分裂像多见，很少甚至未形成角化珠；中高分化组肿瘤细胞异型性少，癌细胞团块中央的角化珠较明显，并且有大的分化型和角化样鳞状细胞，以上均由两名高年资的病理学专家判定。本研究已通过浙江省丽水市中心医院医学伦理委员会审核。

2.检查方法

所有检查均在第三代双源CT 扫描仪（Somatom Force，Siemens Healthcare，Forchheim）上进 行，扫描范围从颅底到胸廓入口。先行平扫，扫描参数：120 kV，180 mAs，层厚3.0 mm，间距3.0 mm，开启管电流调制（Care Dose 4D）。增强扫描采用采用高压注射器（Ulrich Missouri，型号：XD2001）以2.5～3.0 ml/s 的流率注射对比剂碘克沙醇（江苏恒瑞医药320 mg I/ml），总量按1.5 ml/kg 计算；动脉期和静脉期图像采集分别在延迟25 s 和60 s。扫描参数：管电压分别为80 kVp、Sn150 kVp，管电流分别为118 mAs、69 mAs，准直器128×0.6 mm，螺距为0.6，转速0.5 s/r，层厚1.5 mm，间距1.5 mm。增强CT 检查后每个期相可获得三个不同的序列，分别为80 kVp、Sn150 kVp 和平均加权120 kVp（融合系数0.5）。

3.图像分析与处理

所有数据均传送至后处理工作站（版本Syngo VA10B，Siemens Healthcare）进行分析。由两名分别具有5 年和8 年头颈部诊断经验的放射科医师独立对双能CT 参数进行测量，取平均值作为最终结果。分别在“Liver VNC”和“Rho/Z”模式下测量肿瘤的碘浓度（iodine concentration，IC）和有效原子序数（effective atomic number，Zeff），并将兴趣区域（region of interest，ROI）放置于相同层面的颈内或颈总动脉内。为减少不同患者间的差异，通过计算获得标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC）和标准化有效原子序数（normalized effective atomic number，nZeff），具体公式如下：

在“Monoenergetic Plus”模式下获得肿瘤的能谱衰减曲线，并计算能谱曲线斜率（slope of the spectral Hounsfield unit curve，λHU），具体计算公式：

为确保ROI 测量的准确性，制定了以下标准：（1）测量ROI 应置于肿瘤显示的最大横截面，且尽量避开钙化、坏死、血管及病灶边缘等；（2）肿瘤内ROI 范围应控制在最大层面总面积的70%～80%；（3）不同模式、期相测量下ROI 的大小、形状和位置应保持一致；（4）所有数据均测三次取平均值。

4.统计分析

采用SPSS 26.0 和Medcalc 19.0 软件进行分析。符合正态分布的计量资料以x±s 表示，两组间比较采用独立样本t 检验；非正态分布的计量资料以中位数M（Q1，Q3）表示，两组间比较采用非参数检验；采用χ2检验对计数资料进行两组间比较。将有统计学差异的指标进行多因素逻辑回归分析，分别构建临床特征、双能CT 参数及联合模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各模型的诊断效能，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异度及约登指数，约登指数最大值对应的检验变量值即为最佳截断值。DeLong 检验用于比较各模型诊断效能的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.病人特征及双能量参数

两组口腔、咽喉部SCC 患者的临床特征及统计结果见表1。年龄、肿瘤位置在低分化组与中高分化组患者间的差异具有统计学意义（P=0.004 和P＜0.001），而性别、吸烟史在两组患者间的差异均无统计学意义（P=0.061 和P=0.788）。

表1 两组口腔、咽喉部SCC 患者间临床特征比较

本研究共纳入6 个双能CT 参数，其中低分化组患者的动、静脉期NIC、λHU及nZeff均高于中高分化组患者，两组间差异均有统计学意义（均P＜0.05）（表2）。低分化组和中高分化组典型病例双能CT 图像见图1～6。

图1 男，55 岁，唇部低分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，唇部右侧明显增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200）唇部低分化鳞癌病理图 图2 男，67 岁，口咽高分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，口咽右侧增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200）口咽部高分化鳞癌病理图

表2 两组口腔、咽喉部SCC 患者间双能量CT 参数比较

2.双能CT 参数ROC 曲线分析

图3 男，65 岁，下咽低分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，下咽部右侧明显增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200）下咽部低分化鳞癌病理图 图4 女，67 岁，下咽高分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，下咽右侧增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200）下咽部高分化鳞癌病理图

图5 男，66 岁，喉部低分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，喉部左侧明显增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200），喉部低分化鳞癌病理图 图6 男，60 岁，喉部高分化鳞状细胞癌。a)动脉期碘图，喉部右侧增厚；b)动脉期原子序数图；c)动脉期能谱曲线；d)镜下病理（HE，×200），喉部高分化鳞癌病理图

本研究对所有双能CT 参数绘制ROC 曲线结果显示，不同参数对评估口腔、咽喉部SCC 分化程度的AUC 范围为0.626～0.816（均P＜0.05），其敏感度范围为63.73%～84.31%，特异度范围为41.30%～86.96%（表3）。其中以动脉期NIC 的诊断效能最高，AUC 为0.816，如以动脉期NIC 大于0.22 来诊断口腔、咽喉部SCC 患者的分化程度，则敏感度78.43%，特异度71.74%。

表3 双能CT 参数对口腔、咽喉部SCC 分化程度的诊断效能

3.模型构建及效能评价

将低分化组和中高分化组间差异有统计学意义的临床特征（年龄和肿瘤位置）和六个双能CT参数纳入进行多因素逻辑回归分析并构建联合模型。结果显示影响口腔、咽喉部SCC 分化程度的独立预测因素包括年龄、肿瘤位置、动脉期NIC 和动脉期λHU（表4），分别将年龄和肿瘤位置特征联合构建临床特征模型，将动脉期NIC 和动脉期λHU参数联合构建双能CT 参数模型。

表4 多因素逻辑回归分析影响口腔、咽喉部SCC 分化程度的独立预测因素结果

之后，利用ROC 曲线分析各模型对口腔、咽喉部SCC 分化程度的诊断效能。结果显示，临床特征模型的AUC、敏感度及特异度分别为0.781、76.47%和71.74%；双能CT 参数模型的AUC、敏感度及特异度分别为0.863、83.33%和76.09%。联合模型的诊断效能最高（AUC 为0.919），明显优于临床特征模型（Z=2.596，P＜0.001）和双能CT 参数模型（Z=3.589，P＜0.001），其敏感度和特异度分别为86.27%和86.96%（图7）。

图7 临床特征模型、双能CT 参数模型和联合模型评估口腔、咽喉部SCC 分化程度的ROC 曲线

讨 论

1.临床特征的作用

术前识别口腔、咽喉部SCC 分化程度不仅有助于及时了解肿瘤的生物学行为，且可为预测肿瘤浸润、淋巴结转移和远处转移等提供更多的关键信息。既往研究证实了年龄、性别、吸烟史和肿瘤位置等临床特征均可作为预测口腔、咽喉部SCC 分化程度的重要指标［7］。本研究结果显示仅年龄、肿瘤位置在低分化组和中高分化组间具有统计学意义，这可能归因于不同研究在人群队列间的差异。此外，本研究显示在下咽部肿瘤中更容易观察到低分化SCC，而中度和高分化的SCC 多见于喉部，与Zhang 等［8］研究相似。既往研究［9］发现上皮细胞黏附分子的过表达与SCC 分化差有关，而上皮细胞黏附分子被认为在下咽癌中更常见，进一步证实了本研究结果［9］。之后，笔者联合上述两个临床特征构建模型，结果显示其对于口腔、咽喉部SCC 分化程度的预测效能中等（AUC为0.781），与Wu 等［10］研究结论相近。

2.双能CT 参数的作用

碘图通过反映不同组织内IC 的分布情况，可提供有关肿瘤内血管生成的特征信息［11］。而NIC是对IC 校正结果，可以最大限度地减少由于不同个体引起的差异［12］。目前，NIC 已被证实为可作为临床诊断的重要标志物指导治疗决策［13,14］。在本研究中，发现低分化口腔、咽喉部SCC 患者的动、静脉期NIC 参数均显著高于中高分化SCC 患者，与既往在胃癌［15］和食管癌［16］中研究结论相近。分析原因可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者中具有较多的潜在微血管和肿瘤血管生成，从而增加了肿瘤的碘摄取量。Johnson 等［1］的研究发现在灌注加权MRI 图像中，低分化口腔、咽喉部SCC 患者的肿瘤血流量相较于中高分化SCC 患者而言明显升高，也进一步验证了本研究结论。此外，在本研究中对不同期相NIC 参数的诊断效能比较结果显示，动脉期NIC 用于评估口腔、咽喉部SCC 分化程度的诊断效能明显优于静脉NIC（P＜0.001）。分析原因可能是由于口腔、咽喉部SCC 患者的动态增强曲线类型大多数为速升平台型，使笔者能够实现在动脉期图像强化最明显的区域勾画ROI，能更加准确地反映肿瘤特征［17］。这表现为对口腔、咽喉部SCC 患者而言，相较于静脉期，动脉期具有较高的NIC 值。此外，不同的组织具有不同的能谱衰减曲线，从曲线中得到的λHU值可以作为体现组织表征的重要指标，λHU值的比较可反映组织间的差异［18］。与先前研究［17］结果类似，本研究中低分化口腔、咽喉部SCC 患者的λHU高于中高分化SCC 患者。分析原因可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者具有更丰富血液供应，当注射对比剂后，肿瘤能获取较高浓度的碘摄取，对X 线的吸收率增加，引起CT 值差别增大，从而由CT 值得到的λHU也增大［14］。nZeff反映了肿瘤组织中成分的原子序数，当肿瘤组织内部越密集，有效原子序数将越高［19］。在本研究中，低分化口腔、咽喉部SCC 患者的nZeff高于中高分化SCC 患者，推测可能是由于低分化口腔、咽喉部SCC 患者内具有丰富且密集肿瘤细胞，从而导致nZeff值增加。

3.联合模型的作用

将所有双能CT 参数与有诊断价值的临床特征联合进行多因素逻辑回归分析结果显示，动脉期NIC 和动脉期λHU是影响口腔、咽喉部SCC 分化程度的独立预测参数，ROC 分析显示联合二者构建的双能CT 模型的诊断效能较高（AUC 为0.863）。而联合所有独立预测特征（年龄、肿瘤位置、动脉期NIC 和动脉期λHU）构建的联合模型的诊断效能可进一步得到明显提升，AUC 可提升至0.919，敏感度和特异度分别可以达到86.27%和86.96%。这说明利用联合模型能在一定程度上以无创化检查的方式帮助术前评估口腔、咽喉部SCC 的分化程度。

4.局限性

本研究存在以下局限：首先，本研究中纳入的样本量有限，且低分化组的口腔、咽喉部SCC 患者数量不到中高分化组的一半，可能会对研究结果的可信度造成一定的影响。其次，本研究广泛纳入了口腔至喉部等多个头颈部区域的SCC 患者，但考虑到鼻咽部肿瘤的特殊性，并未将该部分患者人群纳入分析。最后，由于存在肿瘤异质性，绘制的ROI 区域仍可能无法全面反映患者的肿瘤特征。

综上所述，双能CT 在术前无创评估口腔、咽喉部SCC 分化程度方面表现出较好的应用价值，进一步联合临床特征后可明显提升诊断效能。