双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗膝关节骨性关节炎的效果研究*

栗磊，苏振炎，张益宏，邱文奎，李晓龙，姬建钧

（开封市中心医院骨科二病区，河南 开封 475001）

膝关节骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是一类退行性骨关节病变，以中老年为主要发病人群。据相关报道显示[1]，我国KOA 发病率约10%，且近些年呈上升态势。因疾病发作时以关节疼痛、活动受限、积液、肿胀为典型症状，严重影响患者的日常生活。但截止目前，KOA 治疗尚未形成特异性方案，主要采用关节恢复、疼痛缓解等对症治疗，以具有消炎、止痛及退热等作用的双醋瑞因较为常用[2]。但临床实践中发现单一双醋瑞因治疗KOA 疗效并不理想，故行联合用药方案为现今研究热点。有研究证实[3]，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物有利于缓解KOA 引发的慢性疼痛。基于双醋瑞因、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物作用机制不同，将其联合用于KOA 治疗具有可行性。基于此，本研究主要探讨双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗KOA 的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2021 年12 月开封市中心医院接受治疗的64 例KOA 患者作为研究对象。纳入标准：①符合《膝骨关节炎阶梯治疗专家共识（2018 年版）》相关标准[4]；②患者自诉1 个月内存在反复膝关节疼痛，且经Ⅹ线辅助检查显示骨赘形成；③年龄40～80 岁；排除标准：①药物过敏史；②严重精神疾病疾患；③肝、肾等脏器器质性病变；④近期（＜1 个月）药物服用史；⑤消化道溃疡、慢性结肠炎等慢性胃肠道疾病；⑥强直性脊柱炎、类风湿关节炎或痛风者。按随机数字表法将患者分为A、B 两组，各32 例。其中，A 组男17 例，女15 例，年龄42～79 岁，平均年龄（60.15±6.27）岁；B 组男18 例，女14 例，年龄41～80 岁，平均年龄（60.31±6.33）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此次研究已获得开封市中心医院医学伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

A 组 给 予50 mg 双 醋 瑞 因（ 批 准 文 号：J20100150， 厂 商：TRB Pharma S.A.） 口 服，q12h，于A 组基础上，B 组另结合8 个Neurotropin 单位牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物片（批准文号：S20090094，厂商：日本脏器制药株式会社）口服，q12h。两组均行为期6 周治疗。

1.3 观察指标

比较两组关节功能、疼痛程度及安全性。①关节功能：采用西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index，WOMAC）评估，分疼痛、僵硬、关节功能3 方面合计24 条评估项，总分100 分，评分越高提示关节功能越差；②疼痛程度：采用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）评估，总分10 分，评分越高表明疼痛程度越重；③安全性：以不良反应进行评估，不良反应包括轻度腹泻、恶心呕吐、皮疹、头痛、尿黄及上腹疼痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组关节功能比较

治疗2 周、4 周及6 周后，两组WOMAC 评分低于治疗前，且B 组低于A 组（P＜0.05），见表1。

表1 两组关节功能比较[（±s），分]

表1 两组关节功能比较[（±s），分]

组别 例数 治疗前 治疗2 周后 治疗4 周后 治疗6 周后A 组 32 49.42±4.01 35.64±3.87 28.36±2.81 22.06±2.14 B 组 32 49.18±3.75 27.34±2.72 20.17±2.36 15.42±1.76 t 值 0.247 9.926 12.625 13.556 P 值 0.806 0.000 0.000 0.000

2.2 两组疼痛程度比较

治疗2 周、4 周及6 周后，两组VAS 评分低于治疗前，且B 组低于A 组（P＜0.05），见表2。

表2 两组疼痛程度比较[（±s），分]

表2 两组疼痛程度比较[（±s），分]

组别 例数 治疗前 治疗2 周后 治疗4 周后 治疗6 周后A 组 32 7.32±1.06 5.53±0.89 4.62±0.73 3.86±0.57 B 组 32 7.40±1.01 4.81±0.75 3.78±0.56 2.77±0.41 t 值 0.309 3.137 5.165 8.782 P 值 0.758 0.003 0.000 0.000

2.3 两组安全性比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组安全性比较[n（%）]

3 讨论

3.1 联合治疗对KOA 关节功能的影响

治疗2 周、4 周及6 周后，两组WOMAC 评分低于治疗前，且B 组低于A 组（P＜0.05），表明双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物有利于改善KOA 患者关节功能。具体分析[5]：作为蒽醌类化合物的双醋瑞因系一类IL-1 抑制剂，可通过抑制KOA 患者炎症细胞增殖发挥抗炎作用，进而抑制和延缓软骨细胞变性、坏死及软骨胶原蛋白丢失。此外，双醋瑞因还可促进软骨修复的转化生长因子-β 合成及软骨基质物形成，从而重塑关节结构，故关节功能有一定改善，而配合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物，其可改善关节软骨基质中不断降低的蛋白聚糖含量，由此改善关节功能。

3.2 联合治疗对疼痛程度的影响

治 疗2 周、4 周 及6 周 后，两 组VAS 评 分低于治疗前，且B 组 低 于A 组（P＜0.05），提示KOA 患者应用双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗可明显减轻患者疼痛程度。究其原因：双醋瑞因及其代谢产物大黄酸可抑制IL-1、肿瘤坏死因子-α 等炎性因子释放，发挥抗炎、镇痛作用[6]。而结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物，其可发挥中枢及外周双重镇痛作用，前者机制是通过调节5-羟色胺能系统（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素能系统α2 受体激活下行性疼痛抑制系统，进而阻断疼痛信号朝中枢信号转导，后者机制是通过抑制缓激肽分泌用以减轻组织及神经根周围水肿，进而抑制疼痛感受传入[7]。两种药物协同配合下，可有效减轻疼痛程度。

3.3 联合治疗的安全性分析

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可知KOA 患者采用双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗不良反应较少，具有较高安全性。由于双醋瑞因具有一定毒副作用，剂量使用过多会导致腹泻，而联合安全性较高的牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物后，双醋瑞因剂量使用减少，故不良反应有所减低。

综上所述，双醋瑞因结合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗可改善KOA 患者的关节功能，缓解疼痛程度，且不良反应较少，具有较高安全性。