支气管热成形术对难治性支气管哮喘患者哮喘控制水平及生活质量影响的前瞻性队列研究

郑洋，范芸

支气管哮喘为临床中常见的一种慢性呼吸道疾病，其发病机制复杂，患者临床表现不尽相同，且治疗效果以及预后也因人而异，大多数患者经过治疗可使哮喘症状得到有效控制，不过部分患者虽然经规范治疗，但控制不佳，最终发展为难治性支气管哮喘［1-3］。支气管热成形术为近年来一种新型的治疗难治性支气管哮喘的技术，通过支气管镜进入患者支气管腔内的相应部位（右肺下叶、左肺下叶等）进行射频消融，减少气道平滑肌数目，进而降低气道收缩力，最终达到治疗的目的［4-5］。本研究以近年收治的难治性支气管哮喘患者为研究对象，对其应用支气管热成形术的效果进行分析。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性队列研究，共纳入2017 年5 月至2019 年10 月上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科收治的110 例难治性支气管哮喘患者。入选标准：（1）均符合《支气管哮喘防治指南》中的诊断标准［6］；（2）年龄在18 岁以上；（3）均规范使用中、高剂量吸入糖皮质激素和长效β2 受体激动剂治疗6 个月以上不能达到良好控制者。排除标准：（1）对本研究用药过敏者；（2）存在其他呼吸系统疾病如支气管扩张、上气道机械性阻塞、肺气肿或者未控制的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等；（3）存在严重凝血功能障碍或者出血性疾病者；（4）入组前出现急性呼吸道感染者；（5）体内存在起搏器或者其他植入性装置；（6）入组前2 周内出现哮喘急性发作者。根据医疗建议及患者的自主选择，将选择不同治疗方式的110 例患者分为对照组和观察组。2 组患者性别、年龄、病程以及哮喘控制问卷（asthma control test，ACT）评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组患者一般资料比较

1.2 方法 对照组采用常规治疗，给予吸氧、抗炎、解痉以及补液等治疗，同时给予沙美特罗替卡松气雾剂（laboratoire glaxo smith kline，注册证号：H20120015），每天1 次，每次1 吸；布地奈德气雾剂（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030987）治疗，每天1 次，每次1 吸。观察组在对照组基础上，给予支气管热成形术治疗，使用日本奥林巴斯公司支气管镜BF260 型，支气管热成形系统使用美国Boston Scientific Corporation 公司生产的Alair。支气管热成形术治疗共分3 次进行，每次间隔3 周；第1 次手术部位为右肺下叶，第2 次手术部位为左肺下叶，第3 次手术部位为双肺上叶。麻醉方式为全身麻醉，经口腔喉罩将支气管镜置入选定位置，于支气管镜的直视下伸出导热管，释放射频能量对气壁进行灼烧，按照顺序由远及近灼烧各气道，射频时间持续10 s。每次手术前3 d、手术当日以及术后1 d 给予泼尼松口服，每天1 次，每次40 mg；术前1 d 以及术后2 d 给予莫西沙星口服，每天1 次，每次400 mg。

1.3 观察指标 治疗3 个月后（治疗后），比较2 组患者呼吸功能、ACT 评分、哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）评分、急性发作次数以及血清中调节活化正常T 细胞表达和分泌的趋化因子（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，并记录患者术后并发症发生情况。（1）ACT 包括5 个条目，采取5 级（1～5 分）评分法，满分为25 分，得分越高表示哮喘控制水平越高。（2）AQLQ 共包括5 个维度35 个条目，即活动受限、哮喘症状、心理状况、对病情担忧以及对刺激物反应，采取5 级（1～5 分）评分法，满分为175 分，得分越高表示生活质量越高。（3）呼吸功能：采用上海科卡PEF-3 型全自动峰速仪测定患者的最大呼气流量（peak expiratory flow，PEF），并计算最大呼气流量变异率（peak expiratory flow rate，PEFR）；采用日本捷斯特公司生产的HI-801 型全自动肺功能仪检测患者的1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1），并计算FEV1 与用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）。（4）抽取患者静脉血5 ml，通过酶联免疫吸附试验法测定患者的RANTES、IL-17 以及TNF-α 水平。（5）记录2 组患者入组前1 个月急性发作次数以及观察组患者术后并发症情况。

1.4 质量控制 严格按照纳入和排除标准选择研究对象。对病区内参与本研究的护理人员进行统一规范化培训，采用标准化的问卷指导语，在问卷填写过程中患者如有疑问及时解释说明。采用双人录入数据对数据进行检查和逻辑纠错。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行数据处理，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组患者治疗前后呼吸功能指标比较 治疗前，2 组患者呼吸功能指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者FEV1、FEV1/FVC、PEF 均显著高于治疗前，PEFR 显著低于治疗前，且观察组PEFR 显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），2 组患者FEV1、FEV1/FVC、PEF 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 观察组与对照组患者治疗前后呼吸功能指标比较（± s）

表2 观察组与对照组患者治疗前后呼吸功能指标比较（± s）

注：FEV1 为1 秒用力呼气容积，FVC 为用力肺活量，PEF 为最大呼气流量，PEFR 为最大呼气流量变异率

组别观察组（n=56）对照组（n=54）t 值P 值FEV1（L）治疗前1.89±0.42 1.92±0.45-0.361 0.718治疗后2.84±0.65 2.72±0.53 1.061 0.291 FEV1/FVC（%）治疗前66.12±5.67 65.83±5.54 0.271 0.786治疗后80.25±7.68 78.27±6.96 1.417 0.159 PEF（L/s）治疗前4.17±0.34 4.15±0.29 0.332 0.740治疗后6.63±0.58 6.55±0.47 0.795 0.428 PEFR（%）治疗前33.86±7.37 34.15±7.18-0.209 0.835治疗后7.52±1.63 12.09±2.85-10.323 0.000

2.2 观察组与对照组患者治疗前后急性发作次数及ACT 评分比较 治疗前，2 组患者急性发作次数及ACT评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后，2 组患者急性发作次数显著低于治疗前，ACT 评分显著高于治疗前，且观察组上述指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 观察组与对照组患者治疗前后急性发作次数及ACT 评分比较（± s）

表3 观察组与对照组患者治疗前后急性发作次数及ACT 评分比较（± s）

注：ACT 为哮喘控制问卷

组别观察组（n=56）对照组（n=54）t 值P 值急性发作次数（次/月）治疗前2.58±0.34 2.52±0.29 0.996 0.322治疗后0.63±0.18 1.41±0.25-18.778 0.000 ACT 评分（分）治疗前17.09±3.46 16.93±3.38 0.245 0.807治疗后21.78±2.45 19.56±2.64 4.571 0.000

2.3 观察组与对照组患者治疗前后生活质量比较治疗前，2 组患者对刺激物反应、对病情担忧、心理状况、哮喘症状、活动受限评分以及AQLQ 总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者上述指标均显著高于治疗前，且观察组上述指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 观察组与对照组患者治疗前后生活质量比较（分，± s）

表4 观察组与对照组患者治疗前后生活质量比较（分，± s）

组别对刺激物反应治疗前13.08±2.13观察组（n=56）对照组（n=54）t 值P 值治疗后20.03±2.45对病情担忧治疗前11.23±2.28治疗后16.09±1.76心理状况治疗前17.97±3.22治疗后26.65±2.59哮喘症状治疗前17.95±3.49治疗后26.13±4.07活动受限治疗前25.85±5.46治疗后40.45±6.69总分治疗前86.08±8.72治疗后129.35±11.47差值43.27±8.36 13.29±2.17 16.89±2.38 11.16±2.34 14.56±1.97 18.05±3.16 24.47±3.09 17.12±3.37 23.78±4.15 26.04±5.38 36.79±6.58 85.66±9.13 116.49±10.07 30.83±5.20-0.512 0.609 6.818 0.000 0.159 0.874 4.295 0.000-0.131 0.896 4.010 0.000 1.269 0.207 2.998 0.003-0.184 0.854 2.893 0.005 0.247 0.805 6.248 0.000 8.405 0.000

2.4 观察组与对照组患者治疗前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 表达水平比较 治疗前，2 组患者血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后，2 组患者上述指标均显著低于治疗前，且观察组血清RANTES 水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2 组患者血清IL-17、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 观察组与对照组患者治疗前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比较（μg/ml，± s）

表5 观察组与对照组患者治疗前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比较（μg/ml，± s）

注：RANTES 为调节活化正常T 细胞表达和分泌的趋化因子，IL-17 为白细胞介素-17，TNF-α 为肿瘤坏死因子-α

组别观察组（n=56）对照组（n=56）t 值P 值RANTES治疗前36.45±5.18 36.23±5.38 0.218 0.827治疗3 个月10.27±2.69 13.27±3.15-5.371 0.000 IL-17治疗前29.73±5.04 29.86±5.12-0.134 0.893治疗3 个月18.94±3.68 20.06±3.49-1.638 0.104 TNF-α治疗前83.16±17.34 82.78±16.57 0.117 0.907治疗3 个月39.43±6.28 41.67±6.83-1.790 0.076

2.5 观察组与对照组患者术后并发症比较 观察组患者均无支气管扩张或者支气管狭窄等结构改变出现；对照组中4 例患者出现下呼吸道感染，5 例患者出现喘息，11 例患者出现咳嗽咳痰，2 例患者出现肺不张，自行缓解或者给予对症处理后症状消失，无呼吸衰竭、恶性心律失常、死亡或者严重喘息发作等严重并发症出现。

3 讨论

近年来，随着对支气管哮喘研究不断深入，临床中出现了一些新的免疫治疗药物，如抗IL-5 单抗以及抗IgE 单克隆抗体等［7］，但由于支气管哮喘发病机制比较复杂，部分患者仍无法达到良好的控制效果，需要维持大剂量吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂和（或）茶碱、白三烯调节剂等，以避免发展为未控制型哮喘［8-9］。哮喘发展过程中在炎性介质刺激作用下，会造成气道平滑肌细胞出现增生及肥大，收缩力提高，气道平滑肌痉挛造成气道狭窄，进而出现气流受限［10-12］。哮喘患者气道平滑肌增生程度越高，其哮喘症状越严重，二者存在密切关系［13］。因此，在难治性支气管哮喘中气道平滑肌起到了重要作用。针对气道平滑肌的靶向治疗成为难治性支气管哮喘的研究重点［14］。

笔者报道56 例难治性支气管哮喘患者经过支气管热成形术治疗后的近期疗效分析，并与对照组进行比较。治疗3 个月后，相较于对照组，观察组PEFR 显著低于对照组。研究结果表明，支气管热成形术可在一定程度上显著改善难治性支气管哮喘患者的呼吸功能。不过2 组患者FEV1、FEV1/FVC并无显著差异，提示支气管热成形术并未进一步改善难治性支气管哮喘患者的肺功能，这与临床研究结果一致［15］。肺功能指标无法反映哮喘患者整体状况，某一时间段内肺功能指标仅可以反映出当时肺功能，而且乔瑞云等［16］的研究也发现，FEV1、FEV1/FVC 与哮喘患者AQLQ 并无显著相关性。

本研究中，观察组急性发作次数显著低于对照组，ACT 评分显著高于对照组。研究结果提示，在常规治疗基础上给予支气管热成形术治疗，可以进一步提高哮喘控制水平，减少急性发作次数。Ladjemi 等［17］研究发现，支气管热成形术可以减少严重难治性哮喘患者急性发作频率，提高哮喘控制水平，这与本研究结果一致。

AQLQ 包括哮喘患者的日常生活以及症状，且与患者病情严重程度存在显著正相关性，因而可以有效反映哮喘患者的生活质量及病情。本研究中，观察组对刺激物反应、对病情担忧、心理状况、哮喘症状、活动受限评分以及AQLQ 总分均显著高于对照组，提示在对照组基础上给予支气管热成形术治疗，可以进一步改善难治性支气管哮喘患者的生活质量。

气道炎症是哮喘的一个中心组成部分，导致哮喘患者临床症状、生理以及气道结构异常，包括嗜酸性粒细胞、IL-17 等多种炎症细胞因子在其中起到重要作用［18-19］。RANTES 是嗜酸性粒细胞趋化剂，不仅可以增加嗜酸性粒细胞释放，还可以促使嗜酸性粒细胞转移至气道组织当中，进而形成并加重气道炎症［20］。本研究发现，治疗3 个月后，观察组患者血清RANTES 水平显著低于对照组，不过2 组患者血清IL-17、TNF-α 水平比较并无明显差异，仍然需要进一步研究。Denner 等［21］研究中也发现，经支气管热成形术治疗后，哮喘患者RANTES 水平显著降低，而一些关键的哮喘细胞因子中没有出现明显的变化，包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-17 以及TNF-α，这与本研究结果一致。刘凤辉等［22］分析了经支气管热成形术治疗的30 例重度哮喘患者的疗效，结果发现，AQLQ 评分显著升高，白细胞计数以及中性粒细胞比值显著降低，说明支气管热成形术可以减轻重度哮喘体内炎症反应。治疗3 个月后，观察组56 例患者均无支气管扩张或者支气管狭窄等结构改变出现，且均无呼吸衰竭、恶性心律失常、死亡或者严重喘息发作等严重并发症出现，大多数患者术后1 周内症状可明显缓解，表明难治性支气管哮喘患者可以耐受支气管热成形术治疗。

综上所述，支气管热成形术治疗难治性支气管哮喘近期疗效满意，可提高哮喘控制水平，改善呼吸功能及生活质量，缓解炎症反应，减少急性发作次数，且术后无严重并发症发生，值得临床重视。不过本研究观察时间较短，在随后的研究中应扩大样本量，并结合不同炎症表型和气道炎症情况分析，并延长观察时间，进一步明确支气管热成形术的确切作用机制、患者选择的理想标准等问题。