肺结节HRCT征象与EGFR基因突变的相关性

王阳，谷娜

(1.锦州医科大学附属第三医院；2.锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

根据肺内结节肿瘤的实变比率，肺结节包括纯磨玻璃结节、混合性磨玻璃结节及实性结节，肺癌胸部最常见的恶性肿瘤之一，尤其是周边型肺癌几乎全部以肺结节的形式出现[1]，肺癌的治疗方式主要包括手术治疗及术后的放化疗，而肺腺癌靶向药物的使用则明显提高了患者术后的5年生存率从而显著改善了肺腺癌患者术后的生活质量；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是否突变则是使用靶向药物治疗的有效参考指标[2]；EGFR是一种酪氨酸激酶受体，多项研究表明酪氨酸激酶抑制剂药物可通过抑制酪氨酸激酶受体来抑制肿瘤的迅速增长及异常增殖，显著延长了肺腺癌患者的无进展生存期；对EGFR基因未突变者则上述酪氨酸激酶抑制剂药物无效。胸部HRCT检查是目前发现肺内结节简便、有效、直接的筛查手段，HRCT提供的多种影像学信息在肺内结节的发现、诊断及随访过程中具有非常重要作用，因此很多研究尝试建立精准影像-病理-基因表型综合模型，从而实现肺腺癌结节精准的个体化治疗[3]；我们基于前人的研究提出一种新的假设：在已经明确性质的恶性肺腺癌结节中，不考虑其他因素如组织学分型、淋巴结转移、肿瘤标记物等对实验结果影响的情况下，探讨肺腺癌结节HRCT征象与其EGFR基因突变与否是否具有相关性，肺腺癌结节HRCT征象能否成为EGFR基因突变的独立预测因子。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集并且回顾性分析了2021年6月至 2021年12月于我院完成肺内结节手术治疗、完成术前1个月内HRCT扫描、术后病理结果明确(肺腺癌)且术后完成EGFR基因检测的肺腺癌结节患者65例(基因检测为术前穿刺病理结果或术后病理检测结果均可纳入本研究)。65例患者中男性共31例，女性共45例，年龄区间为31～74岁，平均年龄为(45±7)岁。本研究肺腺癌结节纳入标准：(1)患者术前1个月内完成HRCT检查且扫描规范，图像准确，无呼吸运动伪影；(2)结节直径≥1 cm尤其是术前穿刺完成EGFR基因检测者，避免因结节过小而造成穿刺误差从而影响基因检查结果；(3)首诊患者，术前无肺内受检结节相关的手术史及其他治疗史；(4)结节术后病理结果为肺腺癌。排除标准：(1)术前无HRCT检查，影像学资料不完整；(2)未进行EGFR基因检测者(包括术前穿刺或者术后病理检测)；(3)术后病理诊断为非肺腺癌的其他肺内恶性结节者；(4)临床资料不全者。

1.2 CT扫描方法及参数

选择联影uCT760 128排螺旋CT完成上述65例患者胸部HRCT扫描；扫描参数如下：管电压，120 kV；管电流，自动管电流调节；螺距，1.2；层厚，0.6 mm；视野：326 mm；图像矩阵，512×521。扫描前需指导患者进行呼吸训练，呼吸训练结果满意后后开始扫描，扫描范围自肺尖到肺底。扫描完成后将图像传入PASC系统，进行重建并获得横轴位、冠状位及矢状位图像。

1.3 HRCT观测指标及EGFR基因突变指标

1.3.1 HRCT图像肺腺癌结节的主要观测指标：形态学特征主要包括分叶征、毛刺征、血管集束征及胸膜凹陷征；同时明确肺内结节的性质(纯磨玻璃结节、混合性磨玻璃结节及实性结节)并进行记录；测量结节最大直径、中心CT值及平均CT值；上述HRCT图像特征通过人工智能系统识别获得。

1.3.2 所有肿瘤组织标本于术后或穿刺后行福尔马林固定，石蜡包埋切片后行肺腺癌相关基因检测。基因检测均在我院分子检测中心进行，采用突变扩增系统检测(amplification refractory mutation system，ARMS)。根据术后EGFR基因是否突变(19del和L858R)将65例肺结节分为EGFR基因突变组及EGFR基因未突变组。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析；计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验并进行正态分布检验。计数资料差异性统计采用χ2检验，建立二元Logistic回归模型获得OR值及其95%可信区间，评估HRCT征象是否成为EGFR基因突变的独立预测因子，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

65例肺内腺癌结节中纯磨玻璃结节15(23%)例，混合性磨玻璃结节21(32%)，实性结节29(45%)例；EGFR基因突变阳性41例，EGFR基因突变阴性24例。t检验结果显示EGFR基因突变阳性组与EGFR基因突变阴性组之间结节直径、结节病灶中心CT值、结节病灶平均CT值差异无统计学意义(P>0.05)，见表1；χ2检验结果显示分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征差异具有统计学意义(P<0.05)，血管集束征差异无统计学意义(P>0.05)，见表1；回归分析结果表毛刺征、胸膜凹陷征的OR值分别为2.315、1.981(95%可信区间见表2)，差异具有统计学意义(P<0.05)，分叶征OR值1.121(95%可信区间见表2，P>0.05)，见图1～8。

表1 不同基因突变结果的肺内腺癌结节HRCT征象的差异性检验

表2 不同基因突变结果的肺内腺癌结节HRCT征象多因素分析

图1 HRCT横轴位，右肺下叶后基底段混合磨玻璃结节，可见分叶征，临近胸膜可见牵拉改变

图4 病理结果为肺腺癌；EGFR基因L858R突变

图5 HRCT横轴位，右肺下叶前基底段实性结节，可见分叶征及毛刺征

图8 病理结果为肺腺癌；EGFR基因突变阴性

3 讨 论

肺腺癌属于肺非小细胞肺癌，并且是肺非小细胞肺癌最常见的亚型之一，对于可以选择手术治疗的肺腺癌结节胸外科多采用手术切除并联合术后化疗的治疗方式[4-5]，但是以纯磨玻璃形式出现的肺腺癌并不少见，因此肺内结节的手术最佳时间窗有时难以确定，因此胸部HRCT作为一种无创且简便有效的检查手段值得期待。同时多种靶向药物的出现则延长了患者的5年生存率并且有效提高了患者的生存质量，使得肺腺癌患者无进展生存率明显提高[6-7]。而是否能够使用靶向药物进行治疗则直接依赖患者是否存在EGFR基因突变，存在基因突变者治疗有效，未存在基因突变者治疗无效而不建议使用靶向治疗药物。对于直径大于1 cm的肺结节可以术前进行CT引导下穿刺获得组织标本后完成相关基因检测，但是有时穿刺活检术也存在少量的严重并发症，因此当肺腺癌结节较小时可选择在手术切除后留取部分肿瘤组织完成基因检测，但是也可能存在疾病诊断结果的滞后性。

EGFR作为一种跨膜蛋白是分子靶向治疗的主要靶点之一，与肺癌的侵袭及转移、进展密切相关[8]，EGFR基因突变引起抗凋亡信号通路激活[9]，可能会导致肿瘤代谢及生物学上的改变，从而实现对肿瘤血管生成和繁殖的抑制[10]。EGFR作为一种酪氨酸激酶受体能够激活细胞内的激酶通路，当下游激酶通路被异常激活之后，肿瘤则可以加速其异常增殖从而导致病程进展迅速及预后不良。而肺腺癌的靶向治疗药物如吉非替尼则可以通过阻断上述通路来抑制肿瘤的异常增殖[11]。本研究将65例肺结节腺癌患者分为EGFR基因突变组合基因非突变组，计量资料单因素差异性分析结果显示突变组及非突变组两组间的肺腺癌结节直径、结节中心CT值、结节平均CT值差异无统计学意义，可能是因为EGFR基因突变诱导的细胞增殖虽然引起肿瘤生物学及肿瘤代谢的变化，但是这些改变并没有通过病灶的大小形式直接表达出来，结节的大小与EGFR基因突变与否没有直接的相关性；结节中心CT值及结节平均CT值差异无统计学意义提示基因突变的阳性率并不会随着肺结节肿瘤实变率的降低而降低；虽然实性成分越大则肿瘤成分越多，但是结节内部的纤维炎性增生、炎性细胞浸润、肺泡内出血等组织学特点可能并不能全部通过CT值得到充分验证，这可能是导致肿瘤上述CT征象的无统计学差异的主要原因。

非参数检验χ2检验结果显示结节分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征差异具有统计学意义(P<0.05)，血管集束征差异无统计学意义(P>0.05)。通常情况下周边型肺癌均具有典型的影像学征象，上述的分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征及血管集束征等形态学特征均直接体现了肺腺癌结节的侵袭性，分叶征提示了肺腺癌因其肿瘤的异质性而导致其内部生长速度差异明显；肺腺癌可以形成肿瘤周围的瘢痕增生和反应性纤维组织异常聚集，这是形成胸膜凹陷的病理基础，肿瘤牵拉胸膜使其向肿瘤方向收缩而形成胸膜凹陷改变；但是本研究结显示血管集束征与肺腺癌结节的EGFR基因突变结果并没有相关性。根据χ2检验结果将分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征等差异具有统计学意义的形态学征象纳入回归模型并进行多因素的二元Logistic回归分析，而血管集束征差异无统计学意义则未纳入上述多因素的二元Logistic回归模型中。回归分析结果表明毛刺征、胸膜凹陷征OR值分别为2.315、1.981，差异具有统计学意义(P<0.05)，分叶征OR值1.121，P>0.05。回归分析结果显示肺腺癌结节毛刺征及胸膜凹陷征与肺腺癌结节是否EGFR基因突变具有相关性，OR值分别为2.315、1.981，EGFR基因突变阳性组肺腺癌结节出现毛刺征及胸膜凹陷征的风险分别是EGFR基因突变阴性组的2.315倍和1.981倍。二元Logistic回归结果提示酪氨酸激酶受体将激酶通路异常激活之后的肺腺癌病理生理学改变可以通过HRCT征象的形态学改变表现出来，毛刺征及胸膜凹陷征是肺腺癌结节是否EGFR基因突变的独立预测因子。

本研究的局限性：(1)回顾性研究样本量较小，可能出现与其他研究结果的不一致或者偏差，下一步研究应扩大样本量；(2)HRCT研究指标相对较少，下一步研究应增加HRCT观测指标，如肿瘤体积与EGFR基因突变是否具有相关性，或者根据结节性质继续进行分层分析，如混合性磨玻璃结节与实性结节之间CT值是否具有统计学差异等；(3)尝试增加肿瘤标记物等观测指标。

综上所述，不考虑其他因素如组织学分型、淋巴结转移、肿瘤标记物等对实验结果影响的情况下，HRCT征象与EGFR基因突变结果之间具有相关性，肺结节HRCT征象如毛刺、胸膜凹陷是肺腺癌结节EGFR基因是否突变的独立预测因子。