心力衰竭合并2型糖尿病的研究进展

张雨瑶，俞瑞群，张家美

随着我国人口老龄化日益加剧，慢性病如冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等疾病发病率逐渐升高。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》统计显示，对国内10 174例住院心力衰竭病人的调查显示1980年、1990年、2000年全年心力衰竭病人住院期间病死率分别为15.4%、12.3%和6.2%，其中左心衰竭(59%)、心律失常(13%)和心源性猝死(13%)为主要的死亡原因[1]。随着人们生活节奏的加快、饮食方式的改变和运动量的减少，糖尿病发病率不断升高，糖尿病是心血管疾病的危险因素，糖尿病与冠状动脉疾病的防治受到广泛关注，但2型糖尿病所致心肌的各种生理病理变化导致的心力衰竭未引起足够重视。因此，通过积极的糖尿病管理可降低与2型糖尿病相关心力衰竭的死亡率，综述指南、流行病学及最新研究，分析2型糖尿病导致糖尿病心肌病进展为心力衰竭的机制及预后，为2型糖尿病的管理和心力衰竭的防治提供思路。

1 心力衰竭的诊断、分型及循证研究进展

心力衰竭是多种心脏疾病发展的终末阶段，常出现心脏结构和/或功能的异常改变，心室收缩和/或舒张功能障碍，以呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等为临床表现的一组复杂综合征。常因心力衰竭发生时间、速度不同又分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭。多数急性心力衰竭病人经过针对治疗后临床症状缓解，进入慢性心力衰竭阶段；慢性心力衰竭病人又常因各种诱因急性加重而需住院治疗[1]。2016年欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭管理指南根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将慢性心力衰竭分为射血分数保留的心力衰竭(heartfailure preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF>50%)、射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmEF)(LVEF 40%～49%)、射血分数降低的心力衰竭(heart failure reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)[2]，从而为心力衰竭的精确危险分层提供方向。

近年来，关于心力衰竭的研究取得了重大进展，2019年发布的沙库巴曲缬沙坦(ARNI)的PARAGON-HF试验，是一项多中心、随机、双盲试验，也是目前为止完成的规模最大的HFpEF(射血分数≥45%)Ⅲ期临床试验，结果显示，与缬沙坦相比，ARNI可降低HFpEF病人心力衰竭住院和心血管死亡的风险，但差异无统计学意义[3]。VICTORIA研究首次大规模纳入了近期发生过心力衰竭恶化事件、高危风险的(射血分数<45%)心力衰竭病人，结果显示，与安慰剂相比，维利西呱显著降低了心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点(主要终点)事件发生率，但心力衰竭住院(首次和复发)全因死亡率无改变，这项研究涉及临床恶化迹象的心力衰竭病人，维利西呱能满足这类病人的治疗需求[4-5]。PARALLAX是一项随机、双盲、对照试验，用于评估ARNI与标准合并症药物治疗相比是否改善射血分数>40%心力衰竭病人的N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、运动能力、生活质量和临床症状，扩大了PARAGON-HF研究的射血分数范围，根据目前的指南定义，>40%的射血分数将覆盖HFmEF和HFpEF病人的全部范围，因此ARNI可能成为治疗HFmEF和HFpEF的新方法[6]。

2 心力衰竭与糖尿病

糖尿病是一种常见的心力衰竭合并症，世界范围内造成了巨大的医疗、社会和经济负担，超过40%的心力衰竭病人将糖尿病作为出院诊断[7]。2型糖尿病是一个迅速发展的全球性健康问题，2型糖尿病并发症包括微血管和大血管病变，动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是糖尿病心血管疾病的终点结局之一，除ASCVD之外，因2型糖尿病引起的心力衰竭应受到重视。

2.1 流行病学 1974年，Framingham研究发现心力衰竭发病率与糖尿病相关。糖尿病可增加心力衰竭发生风险，这种心力衰竭风险的增加似乎是加速动脉粥样硬化和冠心病以外的因素引起的，即使排除了冠心病或风湿性心脏病，患有糖尿病的受试者心力衰竭风险仍增加4～5倍。即使排除年龄、血压、体重、胆固醇及冠心病等原因后，糖尿病会增加心力衰竭的风险[8]。相关研究优化了5个风险因素(吸烟、血压、低密度脂蛋白胆固醇、蛋白尿和糖化血红蛋白)消除了心肌梗死和中风的过度风险，但未消除心力衰竭风险，表明2型糖尿病与其他心血管危险因素相比，对心力衰竭的直接影响可能更大[9]。

糖尿病是心力衰竭的独立危险因素[10]。有研究显示，与无2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人HFpEF、HFmEF和HFrEF发生率较高，2型糖尿病可增加新发和复发心力衰竭事件和死亡率的风险，与无2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人治疗的复杂性与发生心力衰竭事件和死亡风险密切相关；存在2型糖尿病情况下，即使控制了年龄、性别、高血压、冠状动脉疾病、瓣膜性心脏病、基线LVEF和中期急性冠脉综合征事件后，发展为HFpEF和合并HFmEF/HFrEF的风险显著增加[11]。

2.2 主要发病机制 糖尿病心肌病的发生独立于ASCVD之外，常因心肌纤维化致心肌顺应性减低，最终导致心脏舒张功能异常[12]。糖尿病心肌病的病理生理机制复杂，涉及心肌胰岛素信号受损、线粒体功能障碍、内质网应激、钙稳态失调、冠状动脉微循环异常、交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活和不良免疫反应等过程，这些病理生理变化与氧化应激、心肌纤维化、心肌细胞肥大、心脏舒张功能障碍有关，进一步引起心脏收缩功能障碍，最终导致心力衰竭[13-15]。

糖尿病性心肌病舒张功能障碍常早于收缩功能障碍，糖尿病心肌病早期主要表现为代谢紊乱，一般不伴有心肌结构和收缩功能的实质性变化，随着病情进展，糖尿病心肌病在细胞水平上出现一系列变化，可增加心肌纤维化，从而导致心脏舒张功能和收缩功能障碍[14，16]。糖尿病心肌病分为3个阶段，糖尿病性心肌病早期代谢紊乱为主要特征，包括胰岛素代谢信号传导受损、周围胰岛素过多、葡萄糖摄取受损、心肌细胞脂肪酸代谢增加和线粒体功能障碍，这一阶段心脏结构变化不明显或仅为心肌细胞的亚结构变化。糖尿病心肌病中期主要特征是心肌细胞肥大和心肌纤维化，心脏可能在结构上有微小变化，但舒张和收缩功能显著变化，此阶段心肌血管结构病变通常不明显。糖尿病性心肌病末期主要特征是心肌微血管结构和功能改变，心脏结构和功能改变明显，且常与高血压和缺血性心脏病早期发展有关[17-18]。

2.3 管理与防治 近年来，心力衰竭研究发展迅速，但治疗手段有限，因此，需及早识别糖尿病导致的心力衰竭，重视糖尿病合并心力衰竭病人的特定诊疗，积极采取有效的干预手段控制病情进展。逐年增加的2型糖尿病发病率及糖尿病前期发生率，使2型糖尿病的管理模式已从单一的降糖治疗转变为以改善心血管病终点事件的综合管理[12]。

有研究显示，控制血糖可改善心功能，表明糖尿病心肌病可能在早期阶段是可逆的[18]。控制2型糖尿病病人血糖是预防心脏功能障碍和心力衰竭的关键，但糖尿病合并心力衰竭的治疗手段有限[13]。有研究表明，通过控制血压和降低血脂可保护心血管，但使用传统降糖药降糖疗效不理想，使用传统抗糖尿病药物进行严格的血糖控制可减少微血管事件，但未显示出降低大血管事件[19]。一项基于EVEREST试验的大型研究表明，与无糖尿病病人比较，糖尿病病人有较高的出院后心血管死亡率和心力衰竭住院率，但不同的糖尿病治疗方案未影响出院后结局[20]。大型临床研究证实，新型口服降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可降低糖尿病病人因心力衰竭住院率及心血管原因的死亡风险[21]。有研究显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低了HFrEF病人心血管死亡和心力衰竭恶化风险[22]，达格列净可减慢估算肾小球滤过率(eGFR)下降速度[23]。EMPEROR-Reduced研究以eGFR(CKD-EPI)与基线的变化斜率为第2个次要终点，证实了恩格列净通过减缓肾病的进展保护肾脏[24]。相关Meta分析进一步发现，无论是否存在ASCVD或心力衰竭病史，SGLT2抑制剂可减少心力衰竭住院率和肾病进展[25]。EMPEROR-Preserved研究旨在评估恩格列净对HFpEF病人心血管死亡或因心力衰竭住院风险的影响，评估扩展至HFpEF特定的心力衰竭类型，正在进行的EMPEROR-Preserved研究可能是针对HFpEF病人进行的最大规模试验，将为HFpEF的发病机制提供评判性见解，有助于研究发病率和死亡率[26]，提高人们对SGLT2抑制剂潜在期望，扩大临床意义。

3 小 结

随着科学技术的进步，HFrEF研究发展迅速，其诊疗和管理较完善，对HFpEF与HFmEF重视不够，特别是HFmEF，其临床特点、病理生理、治疗与预后的证据有限[1]，目前医学尚未满足其治疗需求。与HFrEF相比，HFpEF的心血管死亡或全因死亡率显著降低[27]，合并糖尿病时，与HFrEF相比，HFpEF心血管死亡或心力衰竭住院相对危险性显著增加。有研究分析了CHARM研究方案的结果，CHARM研究将7 599例有症状的心力衰竭病人随机分为两组，射血分数>40%组糖尿病患病率为28.3%，射血分数≤40%组糖尿病患病率为28.5%；糖尿病病人射血分数>40%组较射血分数≤40%组心血管死亡或心力衰竭住院的相对风险更高：风险比(HR)分别为2.0(P<0.000 1)和1.60(P<0.000 1)[28]，可见糖尿病合并HFpEF的病人较糖尿病合并HFrEF的病人预后更差。随着EMPERO-Preserved研究的进行，SGLT2抑制剂治疗HFpEF的价值将进一步确认，SGLT2抑制剂对HFpEF带来的临床获益是否源于其对糖尿病合并心力衰竭的有效干预，值得进一步深入探讨。