血清胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌患者化疗疗效评价中的应用价值

郑昆，李娜，刘杰

郑州人民医院南部院区急诊科，郑州 450000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，具有早期转移、扩散的特点[1]。目前化疗仍是SCLC患者一线和二线治疗的标准治疗方法[2-3]，SCLC对化疗较敏感，初次接受化疗时疗效显著，可以有效降低血清肿瘤标志物水平，提高患者生活质量[4]。但仍有相当比例的患者化疗后效果有限、预后不佳，且SCLC恶性程度较高，因此提高疗效评价的准确性对患者具有重要意义。既往文献表明，原发性肺癌患者部分血清肿瘤标志物的异常早于影像学，且血清学检查具有简单便利、费用低廉的优点[5]，故在化疗疗效评估中应用价值较高。目前已有大量研究探讨与SCLC相关的肿瘤标志物，但尚无确定的理想指标。既往研究证实，血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）对SCLC的诊断、疗效评价及预后预测均有重要意义[6]。但国外有文献显示，血清胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）在SCLC诊断中的灵敏度高于NSE，也更有利于预测SCLC早期复发[7]。基于此，本研究探讨ProGRP、NSE在SCLC患者化疗疗效评价中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2019年12月郑州人民医院南部院区收治的SCLC患者的病历资料。纳入标准：符合SCLC诊断标准[8]，经病理检查确诊；年龄＞18岁；初次接受治疗；临床资料完整。排除标准：合并其他原发性恶性肿瘤、原发性器官功能障碍和严重全身性疾病；合并自身免疫疾病。根据纳入、排除标准，共纳入100例SCLC患者，其中男性60例，女性40例；年龄44～78岁，平均（63.70±11.16）岁；临床分期：局限期55例，广泛期45例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有SCLC患者均予以依托泊苷联合顺铂化疗，依托泊苷100 mg/m2加入生理盐水250～500 ml，静脉滴注，第1～3天；顺铂25 mg/m2加入生理盐水250～500 ml，静脉滴注，第1～3天；每3周为1个周期。所有患者均接受至少2个周期的化疗。

1.3 疗效评价标准及随访方法

化疗4个周期后，评估患者疗效，参照实体瘤疗效评价标准[9]，分为完全缓解（靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，维持4周以上）、部分缓解（靶病灶最大径之和减少≥30%，维持4周以上）、稳定（靶病灶最大径之和减少＜30%，或增加＜20%）和进展（靶病灶最大径之和增加≥20%，绝对值增加＞5 mm或出现新病灶），总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。所有患者均随访至化疗后1年，随访方法以电话随访和门诊复诊为主，随访前3个月每个月随访1次，此后每3个月随访1次。记录患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和1年生存率。

1.4 观察指标

所有患者均予以化疗，比较化疗前后血清ProGRP、NSE水平，分析ProGRP、NSE与化疗疗效、临床分期及患者预后的关系，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，评估ProGRP、NSE在SCLC患者疗效评价中的应用价值。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]比较，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数及率（%）表示；相关性分析采用Spearman相关分析法；绘制ROC曲线评估效能；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前后血清ProGRP、NSE水平的比较

化疗前、化疗2个疗程后、化疗4个疗程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；化疗2个疗程后、化疗4个疗程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平均低于化疗前，化疗4个疗程后，SCLC患者血清ProGRP、NSE水平均低于化疗2个疗程后，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 化疗前后SCLC患者血清ProGRP、NSE水平的比较[M（P25，P75）]

2.2 不同疗效患者血清ProGRP、NSE水平的比较

化疗4个疗程后，100例SCLC患者中完全缓解46例，部分缓解33例，稳定13例，进展8例。不同疗效SCLC患者血清ProGRP、NSE水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；部分缓解、稳定和进展患者血清ProGRP、NSE水平均高于完全缓解患者，稳定和进展患者血清ProGRP、NSE水平均高于部分缓解患者，进展患者血清ProGRP、NSE水平均高于稳定患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同疗效SCLC患者血清ProGRP、NSE水平的比较[M（P25，P75）]

2.3 不同预后患者化疗后血清ProGRP、NSE水平的比较

随访至治疗后1年，100例SCLC患者1年生存率为65%（65/100），平均PFS为（4.96±3.40）个月。生存患者血清ProGRP、NSE水平均明显低于死亡患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 不同预后SCLC患者化疗后血清ProGRP、NSE水平的比较[M（P25，P75）]

2.4 不同临床分期患者化疗后血清ProGRP、NSE水平的比较

局限期SCLC患者ProGRP、NSE水平均明显低于广泛期SCLC患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表 4）

表4 不同临床分期SCLC患者化疗后血清ProGRP、NSE水平的比较[M（P25，P75）]

2.5 ProGRP、NSE与化疗疗效、患者预后的相关性分析

Spearman相关分析显示，化疗4个疗程后ProGRP、NSE水平均与化疗疗效、1年后生存情况、PFS呈负相关（P＜0.01）。（表5）

表5 化疗4个疗程后ProGRP、NSE水平与化疗疗效、患者预后的相关性分析

2.6 化疗4个疗程后ProGRP、NSE评价SCLC患者疗效的效能

ROC曲线显示，化疗4个疗程后，NSE、ProGRP评价SCLC患者化疗疗效的价值均较高。（表6、图1）

图1 ProGRP、NSE评价SCLC患者疗效的ROC曲线

表6 化疗4个疗程后ProGRP、NSE评价SCLC患者疗效的效能

3 讨论

ProGRP是血清胃泌素释放肽的前体结构，既往文献表明，血清胃泌素释放肽仅在健康成人的神经组织和部分肺神经内分泌细胞中低水平表达，但SCLC患者肿瘤细胞中存在高水平的胃泌素释放肽[10]，这种特异性表达现象为血清ProGRP在SCLC诊治中的应用提供了条件。张兵等[11]的研究也显示，ProGRP是SCLC分泌的一种具有高度特异性的神经肽，其诊断SCLC具有高灵敏度和高特异度的优点。但ProGRP对SCLC疗效评估及预后预测的价值仍有待研究，尤其是ProGRP预测化疗疗效的截断值目前仍无定论，因此也需要更多的临床研究。有研究显示，治疗后SCLC患者ProGRP水平显著降低，且不同疗效患者ProGRP水平差异显著[12-13]。李品宏等[14]的研究则显示，ProGRP预测SCLC靶向治疗疗效的最佳截断值为10.7 ng/L。故本研究探讨ProGRP对SCLC患者疗效评价价值并与常用标志物NSE进行比较，以期验证相关研究结论。

本研究结果显示，化疗后SCLC患者血清ProGRP、NSE水平随化疗疗程进展持续下降。本研究纳入的研究对象均为SCLC初治患者，可以排除其他治疗的混杂影响。ProGRP是胃黏膜上皮细胞内的多肽蛋白片段，与肿瘤细胞的合成、肿瘤结构的蛋白调控密切相关，ProGRP的表达能够反映肿瘤细胞的DNA扩增速度，并与肿瘤细胞的转移和复发密切相关[15]。同时，SCLC患者的肿瘤细胞可合成和分泌胃泌素释放肽，通过组织间相互作用或自分泌参与肿瘤的生长、转移过程[16]。而NSE主要存在于神经内分泌系统和神经组织中，SCLC与神经内分泌细胞功能较为相似，能够分泌大量NSE，故而被认为是肺癌的高特异性标志物[17]。因此，化疗后ProGRP、NSE水平下降提示SCLC化疗有利于控制肿瘤细胞增殖，降低其转移复发的风险，也提示ProGRP、NSE与化疗疗效存在关联。本研究结果还显示，不同疗效、不同临床分期SCLC患者的ProGRP水平有明显差异。相关性分析也显示，ProGRP、NSE水平与SCLC患者化疗疗效均呈负相关，说明化疗后ProGRP、NSE越低，患者疗效越好。本研究中相关系数可达-0.501，略高于夏国庆和韩一平[18]的研究结果，两研究结果差异考虑与样本量、化疗方案及化疗周期等因素不同有关。但NSE与化疗疗效的相关系数略高于ProGRP，说明NSE是与化疗疗效关系更为密切的指标。本研究还发现，ProGRP是评价SCLC患者疗效的有效指标，其曲线下面积可达0.7以上，略低于NSE。但ProGRP与NSE具有相近的特异度，这说明ProGRP具有一定的临床应用价值。

SCLC是预后情况较差的一种恶性肿瘤，有研究显示，SCLC患者1年总生存率为45.1%[19]。本研究中SCLC患者1年生存率为65%，推测与本研究中纳入相当比例的局限期SCLC患者有关。数据显示，生存患者化疗4个周期后的血清ProGRP和NSE水平均明显低于死亡患者，这表示在化疗过程中，血清ProGRP水平更低可能提示SCLC患者对化疗药物反应更好，对肿瘤细胞的杀伤力更高，有利于抑制肿瘤细胞增殖，继而降低其分泌和影响组织分泌胃泌素释放肽的能力。相关性分析显示，化疗后ProGRP水平也与患者1年生存情况和PFS存在密切关联，ProGRP可能具备预测SCLC患者预后的能力。ProGRP蛋白的部分功能既往已被揭示，但其在SCLC中的生物学功能很少被研究。因此，ProGRP在SCLC发生发展、转移复发中的具体生物学机制可能是未来的研究重点。

本研究虽然获得一定结论，但作为单中心回顾性研究，仍存在缺陷，期待多中心大样本量研究进一步验证ProGRP在SCLC诊治和预后预测中的应用价值。

综上所述，SCLC患者化疗后血清ProGRP和NSE水平均显著降低，与SCLC患者临床分期、疗效、近期预后存在关联，且是评价化疗疗效的有效指标。