补虚药治疗骨质疏松症的有效性及安全性Meta分析*

匡浩铭，杨张琪，院一蔚，匡昱林，匡建军，张尚华

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

骨质疏松症是一种以骨骼退行性变化为特征的常见疾病，其症状主要是慢性疼痛和功能障碍。本病为中老年人群常见病及多发病，且随着人口老龄化加剧，其发病率逐年升高，导致骨质疏松症的经济负担呈指数级增长[1]。本病可降低患者生活质量，是一个重要的公共卫生问题。目前临床治疗骨质疏松症的药物大多以激素为主，不仅价格高昂，还存在毒副作用和远期疗效不佳等弊端。本病在中医学中属于“骨痿”的范畴，临床主要辨证为肾虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证。中医学认为“肾虚”是所有骨骼疾病的根本原因，中医遵循“补肾”的原则，大多用补虚药治疗骨质疏松症。中药常通过“多成分、多途径、多靶点”的方式发挥治疗作用，这符合骨质疏松症的多因素和复杂性。并且中药相对西药而言价格低廉，现已成为大多西药的低成本替代品[2]。近年来，中药治疗骨质疏松症的报道数量呈上升趋势，但临床的有效性和安全性不统一，并且缺乏对补虚药治疗骨质疏松症的相关系统评价[3]。本研究拟通过Meta分析方法对补虚药治疗骨质疏松症的临床疗效进行系统评价，以期为临床治疗骨质疏松症提供证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方数据库、维普全文期刊数据库、Cochrane Library、PubMed，检索时限均设定为2010年5月31日至2022年1月31日，并以人工检索为辅助，获取补虚药治疗骨质疏松症的随机对照试验。中文关键词以“骨痿”“骨痹”“骨枯”“骨质疏松”“原发性骨质疏松”“糖尿病性骨质疏松”和“中药”“复方”“汤”“方”“丸”“颗粒”“超微”“胶囊”两两组合等多种方式检索；英文关键词以“Bone weakness”or“bone obstruction”or“bone depletion”or“osteoporosis”or“primary osteoporosis”or“diabetic osteoporosis”and“Traditional Chinese medicine”or“compound”or“Decoction”or“prescription”or“pill”or“Granule”or“ultramicro”or“capsule”成对组合等多种方式进行检索，根据不同数据库的特点，针对性的调整相应检索策略进行多次检索。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究对象 研究对象符合骨质疏松症的诊断标准。以双能X线骨密度仪器所测得的T值加以判断，当T值≥-2.5时，患者被认定为患有骨质疏松症。

1.2.2 研究类型 选取主题、关键词或者摘要中出现“临床、随机、对照”等字样的文献，语言类型不限。患者的年龄、性别、病程不限，临床研究样本数不限。

1.2.3 干预措施 治疗组用药必须符合补虚药的界定：中药材取材于新世纪国立中医药高等专科学校教材《中药材》中第24章补虚药。对照组干预措施为西药或西药结合基础疗法，治疗组干预措施为补虚药或补虚药结合基础疗法。治疗组和对照组间基础疗法种类和方法必须一致；补虚药服用途径为口服。

1.2.4 结局指标 疗效标准包括总有效率、疼痛视觉模拟评分（VAS）、骨密度（MD）、不良反应。

1.3 文献剔除标准（1）动物或者组织细胞学实验研究；（2）研究中未提及随机和无对照的临床研究；（3）治疗组中药为非补虚药；（4）研究结果不包含总有效率、VAS、骨密度的文献。（5）重复发表或者无法获取全文的文献；（6）文献数据不完全或者存在明显漏洞者。

1.4 文献筛选 将检索到的文献全部进行全文下载，制定补虚类中药治疗骨质疏松症系统评价数据采集表。由2名研究者根据纳入标准、排除标准独立筛选文献，提取资料并进行质量评价，如遇分歧则寻求第三方裁决。通过阅读文题和摘要排除重复和不相关文献，之后阅读全文确定纳入文献。提取资料：（1）基本信息。题目、第一作者、发表年份；（2）研究对象描述。样本量、诊断方法、治疗组及对照组的干预措施、疗程、结局指标、不良反应等。

1.5 文献质量评估 参考Cochrane系统推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，分析内容包括以下6项：（1）是否采用随机化分配序列；（2）是否实施分配隐藏；（3）是否使用盲法；（4）结果数据是否完整；（5）是否报告所有研究结果；（6）是否有其他偏倚。对每一项评价作“低风险”“高风险”或“未知风险”的判断。通过RevMan5.3软件进行图形化展示。

1.6 数据分析 采用Cochrane提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料以比值比（odds ratio，OR）表示，连续性变量使用加权均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）表示，MD用于不同研究间测量单位相同、均数差异不大的情况，SMD用于测量单位不同、均数差异较大时；计算95%可信区间（confidence interval，CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验对纳入文献进行异质性检验，P≥0.10，I2≤50%，表示异质性较小，采用固定效应模型；P＜0.10，I2＞50%，表示异质性较大，则采用随机效应模型。当无法进行Meta分析时可以使用描述性分析。以倒漏斗图是否对称评价发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 共检索到文献618篇，经查重后得到287篇，通过阅读文题、摘要排除不符合要求的文献后，纳入30篇文献。将余下30篇进行全文下载，通过阅读全文，进一步判断文献质量，排除不符合纳入标准、研究方法不合理、非近期研究数据等文献13篇，最终纳入17篇[4-20]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本研究纳入的补虚药包括仙灵骨葆胶囊、金刚丸、二仙汤、二至丸、健骨颗粒、复方鹿茸健骨胶囊、青娥丸、益松壮骨合剂、骨龙胶囊、桂枝芍药知母汤加味、左归丸、柴胡加龙骨牡蛎汤加减、补肾活血方、补肾宣痹汤、骨痹汤、补肾壮骨汤、骨痹方、石氏经验方、六味地黄丸、补肾壮筋汤等。共纳入临床研究17项，1 314例患者，14项研究[6-9,11-20]报告了总有效率，14项研究[5-6,8-11,13-20]报告了VAS评分，12项研究[4-7,9,11-12,14,17-20]报告了骨密度，11项研究[6-7,10,12,14-20]报告了不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价结果

2.3.1 随机方法 17项研究[4-20]均采用随机对照设计，评为“低风险”偏倚。其中5项研究[4,7,10,13-14]采用就诊先后顺序分组，9项研究[5-6,8-9,11-12,15,17,20]采用随机数字表法分组，3项研究[16,18-19]采用随机区组分法。（见图2～3）

2.3.2 分配隐藏 4项研究[5,17-18,20]提及分配隐藏且使用密闭信封分组，评为“低风险”偏倚。另外10项研究[4,6-16,19]均未提及，评为“未知风险”偏倚。（见图2～3）

2.3.3 盲法 由于中药特性限制，只有3项研究[5,11,18]采用盲法，评为“低风险”偏倚，其余文献均未设置盲法，评为“高风险”偏倚。（见图2～3）

2.3.4 数据完整性、发表报告 17项研究[4-20]均提供完整可对比性数据，但有些试验提供样本量评估不足，且临床研究的方案未进行公开发表，所以无法确定是否进行了结果的选择性报告。17项研究数据完整性全评为“低风险”偏倚，发表报告全评为“未知风险”偏倚。（见图2～3）

2.3.5 其他偏倚 17项研究[4-20]均未提及样本量过低或检验效能降低等原因的偏倚来源，评为“未知风险”偏倚。（见图2～3）

图2 风险偏倚评估图

图3 风险偏倚评估总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 14项研究[6-9,11-20]报告了总有效率，共1 102例患者。异质性检验（P＜0.000 01，I2=74%）表明所纳入的研究存在异质性，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.80，95%CI（1.67，8.67），P=0.002]。（见图4）

图4 总有效率比较的森林图

2.4.2 VAS评分 14项研究[5-6,8-11,13-20]报告了VAS评分，共1 134例患者。异质性检验（P＜0.000 01，I2=94%）表明纳入研究存在异质性，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.65，95%CI（-1.10,-0.20），P=0.005]。（见图5）

图5 VAS 评分比较的森林图

2.4.3 骨密度 12项研究[4-7,9,11-12,14,17-20]研究报告了骨密度，共922例患者。异质性检验（P＜0.000 01，I2=96%）表明纳入研究存在异质性，故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗组骨密度优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.51，95%CI（-6.62,-0.40），P=0.03]。（见图6）

图6 骨密度比较的森林图

2.4.4 不良反应 11项研究[6-7,10，12,14-20]报告了不良反应，其中1项研究[11]未记录不良反应具体人数予以剔除，实际纳入10项研究。异质性检验（P=0.28，I2=21%）表明纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.36，95%CI（0.20，0.64），P=0.000 5]。（见图7）

图7 不良反应比较的森林图

2.4.5 发表偏倚分析 本研究对骨密度指标进行发表偏倚分析，结果显示，图形散点分布左右呈现不对称性，考虑可能存在发表性偏倚。（见图8）

图8 骨密度发表偏倚分析倒漏斗图

3 讨论

当今，社会人口老龄化加剧，饮酒、饮食不平衡、吸烟日益普遍，这些因素都会破坏骨形成和骨吸收之间的平衡，导致骨质疏松症发病率越来越高[21]。中医学中虽无骨质疏松症这一病名[22]，但与“骨痹”“骨痿”“骨枯”相似[23]。中医学认为骨质疏松症与肝、肾、脾、气血等息息相关，以虚为主[24-25]，其病因病机主要是肾亏、脾虚、痰瘀阻脉3个因素。肾为先天之本，主骨生髓，其充在骨，如《灵枢·经脉》中记载，“足少阴气绝，则骨枯……骨肉不相亲，则肉软却”[26]。所以治疗上多从补肾、补肝、健脾、补气血等方面着手[27]。如黄宏兴认为骨质疏松症的主要病因病机为脾肾亏虚、瘀血阻络，常用补肾健脾活血方加减治疗骨质疏松症[28]。仇湘中确定了补肾健脾、化瘀通络的治则，并拟定了补肾强骨汤用于临床治疗[29]。刘浩则从肝、脾、肾论治，通过补肾、健脾、柔肝治疗本病，屡获良效[30]。

本研究结果显示，治疗组在提高总有效率[OR=3.80，95%CI（1.67，8.67），P=0.002]、降低VAS视觉模拟评分（VAS）[MD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.20），P=0.005]、改善骨密度[MD=-3.51，95%CI（-6.62，-0.40），P=0.03]及降低不良反应发生率[OR=0.36，95%CI（0.20，0.64），P=0.000 5]方面均优于对照组。补虚药治疗骨质疏松症在疗效及安全性方面具有一定优势。本研究所涉及的中成药、院内制剂或自拟方均以补虚法为主，多为经典名方加减而成。研究发现补虚类中药可以通过多成分、多靶点整体调节身体功能，减少骨吸收，增加骨形成和减少骨流失[31-32]。补肾中药通常富含抗LBM/OP元素，这些成分可改善骨密度及骨骼特异性靶标的生物活性[33-34]。但值得注意的是补虚药不仅可以有效改善其骨微观水平还能调节全身身体状况[35]。

在研究方法学方面，本研究纳入的研究中有被评估为未知风险或存在高风险偏倚情况，在没有额外证据补充说明的情况下限制了本研究的精准性。此外，由于中药特性，在研究过程中很难实施完全盲法，这可能导致预期干预的偏倚。在选择性报道方面，由于临床研究的方案均未公开发表，所以同样也无法确定这17项研究是否进行了结果的选择性报告，而且报告方法及分配隐蔽性等问题同样也容易被忽视，这会导致无法真正观察到试验的结局指标。

综上所述，补虚类中药治疗骨质疏松症具有显著疗效，但目前研究文献质量偏低，且方法学并不统一，使临床研究的证据稀缺。因此为了获得更多的科学证据支持，有必要开展更多的药理和临床综合性试验研究及高质量随机对照临床研究来验证。