改善侧支循环在减缓血管性痴呆发生发展中作用的研究进展

李晓晓，白艳杰，王岩，张雍闯，陈丽敏，陈淑颖

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是指由多种脑血管病变造成脑组织损伤，进而引起的进行性智能障碍综合征，主要临床特征为进行性记忆丧失、认知功能下降和言语功能受损［1］，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者家庭和社会造成了沉重的经济负担。VD多见于65岁以上的老年人群，是继阿尔茨海默病之后第二类常见的痴呆类型［2］，且随着人口老龄化不断加剧，其发病率呈逐年上升趋势［3］。VD可由不同的血管病变引起，如脑动脉粥样硬化、脑动脉损伤、血栓形成、血管狭窄或闭塞等，其会损伤脑血管并减少脑血流量（cerebral blood flow，CBF）［4］。当脑组织发生慢性低灌注时，CBF快速下降并可引起代谢紊乱、蛋白质合成异常、神经元损伤、神经胶质激活以及白质病变等一系列损伤［5］。故CBF的持续减少会加重脑缺血缺氧损伤，造成神经元凋亡和认知功能下降，最终导致VD的发生和发展［6］。充足的CBF是维持大脑结构完整和功能正常的首要条件［7］，故改善CBF可能是预防和治疗VD的有效策略。

侧支循环是脑血管的次级结构，在大脑失去主要血供时，其可为缺血区域提供营养灌注［8］。近年来，越来越多的证据表明侧支循环与缺血性脑损伤有关［9-10］。增强侧支循环作为辅助策略与溶栓治疗和血管内干预相结合被认为在急性缺血性卒中的治疗中发挥了重要作用［11］。在所有诱发VD的脑血管病变中，缺血性卒中是重要的病因，其会损伤患者的认知功能［12］。然而，侧支循环对认知功能的益处尚不完全清楚，因此很少有研究关注其对VD的影响。本文总结了侧支循环分级及其代偿特征，改善侧支循环、减缓VD发生发展的病理生理机制，并重点分析了改善侧支循环对VD的潜在作用，以期为VD的临床治疗提供理论基础。

1 侧支循环分级及其代偿特征

根据开放层次大脑侧支循环可分为三级：初级侧支循环，即Willis环，其是一个环状结构，通过前交通动脉连接左右大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA），通过后交通动脉连接大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）和大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）［13］；次级侧支循环是指软脑膜动脉，是ACA和MCA远段之间以及PCA和MCA之间形成的吻合［14］，见图1；三级侧支循环指新生血管构成的侧支循环［15］。Willis环作为动脉代偿的主要形式，在颈内动脉突然发生血栓闭塞后通过现有的吻合口将CBF立即分流到缺血区域。一项观察Willis环完整性的研究显示，Willis环完整者仅占36%［16］，一旦Willis环不足以满足机体需要，则假定软脑膜侧支募集［8］，因为软脑膜动脉主要在缺血后期观察到［17］。如果二次代偿仍然不足，缺血组织血管内皮生长因子表达就会上调，继而促进新生血管生成。新生血管一方面补充了初级或次级侧支循环的代偿作用，另一方面清除缺血产生的有害物质［11］。

图1 初级、次级侧支循环示意图Figure 1 Schematic diagram of primary collateral and secondary collateral circulation

2 改善侧支循环、减缓VD发生发展的病理生理机制

2.1 降低动脉粥样硬化损伤 与单一疾病不同，VD可由多种脑血管病变引发［18］，其主要包括大血管疾病（如动脉粥样硬化性大动脉狭窄导致大面积脑梗死、动脉粥样硬化性血栓栓塞导致大动脉区域脑梗死等）和小血管疾病（如腔隙性脑梗死、微梗死、脑白质高信号等）。研究发现，颅内动脉粥样硬化造成的颅内动脉狭窄是引起认知障碍的独立危险因素［19］，而侧支循环可以抵消颅内动脉狭窄的不利影响。在一项针对有症状的颅内狭窄和顺行血流缓慢患者的回顾性队列研究中，复合血流评估结果表明，良好的侧支循环与良好的神经系统预后相关［20］。因此，动脉粥样硬化与VD的发生密切相关，而改善侧支循环可降低动脉粥样硬化对神经系统的不利影响，进而减缓VD的发生发展。

2.2 慢性脑低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）刺激侧支循环的建立 由小血管疾病和动脉粥样发挥硬化引起的CCH被认为在认知功能下降和VD的发病过程中重要作用。脑组织长期缺血可造成血-脑脊液屏障损伤和小血管病变、神经元损伤、胶质细胞增殖及胆碱能神经元功能障碍，从而导致认知障碍的发生和发展［21］。CCH可能会刺激侧支循环的募集和再生。研究发现，新生大鼠两侧颈总动脉闭塞模型建立后2～3 d内其CBF急剧下降，6个月后CBF基本恢复正常，同时磁共振血管造影显示新生大鼠两侧颈总动脉闭塞后侧支增多［22］。OMURA-MATSUOKA等［23］在单侧颈总动脉闭塞的血压正常的大鼠中观察到同侧软脑膜侧支生长。GUGLIELMI等［24］和REBELLO等［25］研究也表明，颈动脉粥样硬化引起的CCH可能会促进缺血性卒中患者出现更广泛的侧支循环。

2.3 改善血流动力学 血流动力学障碍是认知功能下降的重要标志，对VD的发生有重要影响［26］。研究表明，与认知功能正常的VD患者相比，伴有认知障碍的VD患者血流动力学存在明显障碍［27］。研究表明，侧支循环对血流动力学状态有明显影响［28］，如侧支循环不良的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者血流动力学压力明显［29］。此外，侧支循环的改善有助于减轻颈动脉闭塞，并在血流动力学障碍期间提高无症状性卒中患者的氧提取分数［30］。故改善VD患者侧支循环，可通过减轻血流动力学障碍而提高患者认知功能。

2.4 减轻脑白质病变（white matter lesions，WMLs） WMLs又称脑白质疏松或脑白质高信号，是一种大脑结构性改变，以白质受累为主，包括髓鞘丢失、轴突异常、小动脉硬化以及由腔隙性梗死、微梗死、微出血、血管周围间隔引起的实质改变［31-32］。多项研究证实，WMLs与认知障碍密切相关［33-34］。LIN［35］的研究发现，脑室周围白质侧支循环不良合并弥漫性脑缺血似乎是引起WMLs的原因。且已有研究证实，脑白质疏松的严重程度与侧支循环状况独立相关［36］。这些结果表明，改善侧支循环能够通过减轻WMLs来减缓VD进展。

2.5 促进认知功能恢复 VD患者的认知障碍主要表现为记忆力减退、注意力和执行功能障碍等［37］。调节CBF可能影响认知功能［38］，而侧支循环通过补偿CBF，对认知功能具有改善作用［39-40］。研究表明，远程缺血预处理可能通过改善CBF、诱导血管生成、侧支重构而改善认知和运动功能［41］。王键等［42］发现，采用脑络欣干预MCA闭塞缺血再灌注模型大鼠后，其脑水肿的改善和脑血管扩张使CBF得到恢复，进而在一定程度上改善了大鼠的认知功能。此外，一项前瞻性队列研究表明，两年随访期间软脑膜侧支状态“中度”和“差”的严重MCA狭窄患者存在至少一个认知领域的功能受损，但软脑膜侧支状态“良好”的严重MCA狭窄患者的认知功能无明显变化［43］。

3 改善侧支循环对VD的潜在作用

3.1 降低VD发生风险 研究发现，卒中患者普遍存在记忆与学习障碍，超过80%的VD与卒中有关，其中有62%的VD是卒中的直接结果［44］。而缺血性卒中在卒中患者中占比最高［45］，多项研究表明，缺血性卒中患者在3个月后痴呆的发生率超过30%［46-47］。因此，缺血性卒中的预防和治疗对降低VD的发生率至关重要。VAGAL等［48］研究表明，与侧支循环良好的患者相比，侧支循环不良的患者缺血半暗带抢救成功率较低，梗死灶扩大率较高。SENERS等［49］研究证明，良好的侧支循环与静脉溶栓后血管再通独立相关，其不仅有利于静脉溶栓和血管内治疗患者神经功能好转及获得良好预后，还可以降低出血转化的风险。因此，对侧支预处理有利于缺血半暗带的抢救、抑制梗死灶扩大、提高血管再通成功率、减少出血性转化，从而改善缺血性卒中患者的预后，降低VD发生率。

3.2 减缓VD进展 TERPOLILLI等［50］利用吸入NO干预脑缺血小鼠后发现，NO会选择性地扩张缺血半暗带中的小动脉，增加侧支血流量，从而减轻缺血性脑损伤，改善神经系统预后。因此，笔者推测改善侧支循环可能通过促进CBF恢复来保护神经元和认知功能，从而减缓VD的进展。当然，仅改善侧支循环可能不足以挽救永久性缺血后神经元损伤和认知功能下降，但其可以与其他治疗方法相结合，以协同治疗形式产生累积效应。

4 小结与展望

综上所述，改善侧支循环不仅有利于抢救缺血半暗带、抑制梗死灶扩大、减少出血性转化、提高血管再通成功率，从而降低缺血性卒中发展为VD的风险，而且可以通过改善动脉粥样硬化、CCH、血流动力学损伤、WMLs和认知障碍等病理状况而减缓VD的进展，见图2。目前已开发了一些药物或非药物干预来改善侧支循环，如口服丁苯酞、他汀类药物和芬戈莫德，吸入NO，扩容，增高血压等［14］。同时，促进侧支循环建立或诱导侧支循环重塑相关靶点（如endocan［51］和PEDF［52］）的发现增加了改善侧支循环的治疗策略。然而，目前通过改善侧支循环改善VD的研究虽取得初步进展，但对于侧支循环靶点的研究仍需更多基础及临床试验证据支持。近年随着改善侧支循环对认知障碍影响的研究增多，相信在不久的将来，改善侧支循环将对认知障碍的防治工作产生重要影响，也为我国VD诊疗提供新的治疗方案。

图2 改善侧支循环有助于减缓血管性痴呆发生发展示意图Figure 2 Schematic diagram of improving collateral circulation on slowing the development of vascular dementia

作者贡献：李晓晓进行文章的构思、设计与撰写；王岩进行文献/资料收集及可行性分析；张雍闯进行文献/资料的整理与分析；陈丽敏、陈淑颖进行论文修订；白艳杰负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。