依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型进展性缺血性卒中的效果研究

武宁，李健，贾帅，庞萌，耿建红，王炎强

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）作为我国现阶段成年人死亡和残疾的主要原因，给家庭和社会带来了沉重的经济负担［1］。大动脉粥样硬化型IS在我国最为常见，其24 h内进展所致早期神经功能恶化常与不良预后紧密相关［2］。进展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是由多种因素导致IS患者病情呈阶梯式加重或抬高式进展的综合性疾病，常出现在IS发病后6 h～7 d内［3］。目前IS的药物干预策略十分有限，神经保护和再灌注被认为是其关键治疗措施［4］。替罗非班已被证实能可逆性抵抗血小板聚集且未明显增加PIS患者出血风险［5-6］。依达拉奉右莰醇作为一种可协同依达拉奉抗氧化和右莰醇抗炎双重功效的新型神经保护剂，其有效性和安全性仍待进一步研究［4］。目前关于依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS相关研究较少，因而本研究对此进行观察，旨在为临床治疗大动脉粥样硬化型PIS提供新的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年1月至2022年3月于潍坊医学院附属医院神经内二科住院治疗的大动脉粥样硬化型PIS患者68例，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组34例。纳入标准：（1）年龄≥18岁，病程＜7 d；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［7］中IS的诊断标准；（3）符合《中国缺血性卒中亚型分型标准》［8］中大动脉粥样硬化型PIS的定义；（4）经影像学检查确定责任梗死灶及责任血管；（5）发病 6 h～7 d内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分较入院时增加≥2分［3］。排除标准：（1）影像学检查显示责任梗死灶、责任血管供血区与临床症状不相符者；（2）既往发生脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血者；（3）心源性卒中者；（4）烟雾病、动脉夹层、血管炎及其他无法明确病因的卒中者；（5）发病前2周内有急性感染性疾病者；（6）合并血液系统疾病或其他严重的心肺、肝肾功能疾病者，或服用可能对实验室检查结果有影响的药物者；（7）双侧颅内、外血管疾病引起梗死者；（8）数据资料不全者。两组年龄、性别、饮酒史、吸烟史、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、高脂血症发生率、高同型半胱氨酸血症发生率、梗死部位、责任血管、瘫痪侧别、言语障碍发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经潍坊医学院附属医院伦理委员会批准（wyfy-2022-ky-148），所有患者及其家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法 所有患者入院后给予常规抗血小板聚集（阿司匹林、氯吡格雷）、强化降脂稳定斑块（负荷剂量他汀类药物）、营养脑细胞治疗及其他卒中临床路径处理。对照组在常规治疗基础上加用替罗非班〔生产厂家：远大医药（中国）有限公司，国药准字H20041165〕0.4 μg·kg-1·min-1治疗30 min，之后0.1 μg·kg-1·min-1治疗72 h，连续治疗3 d。观察组在对照组基础上加用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（生产厂家：先声药业有限公司，国药准字H20200007）治疗，将依达拉奉右莰醇注射用浓溶液15 ml加入0.9%氯化钠注射液100 ml中，稀释后进行静脉滴注，2次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标 （1）临床疗效及不良反应。分别于治疗前、治疗14 d后评估两组NIHSS评分。临床疗效评价标准：治疗后NIHSS评分较治疗前降低＞90%为治愈，降低46%～90%为显效，降低16%～45%为有效，降低＜16%或增加＜18%为无效，增加≥18%为恶化。统计两组诊治过程中肝肾功能损伤、消化道反应、头晕头痛、出血及皮疹等不良反应发生情况。（2）NIHSS评分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分、Barthel指数（Barthel index，BI）。分别于治疗前、治疗14 d后评估两组NIHSS评分、mRS评分、BI。（3）血清学指标。记录治疗前、治疗14 d后两组CRP、HDL-C、Hcy、PLT、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数。并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和C反应蛋白/高密度脂蛋白胆固醇比值（C reactive protein to high density liptein cholesterol ratio，CHR）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及不良反应 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=2.440，P=0.015），见表2。两组诊治过程中均无肝肾功能损伤、消化道反应、头晕头痛、出血及皮疹等不良反应发生。

表2 两组临床疗效〔n（%）〕Table 2 Clinical effects of the two groups

2.2 NIHSS评分、mRS评分、BI 治疗前两组NIHSS评分、mRS评分、BI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗14 d后两组NIHSS评分、mRS评分分别低于本组治疗前，BI分别高于本组治疗前，且观察组NIHSS评分、mRS评分低于对照组，BI高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分、mRS评分、BI比较（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score, mRS score and BI between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后NIHSS评分、mRS评分、BI比较（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score, mRS score and BI between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，mRS=改良Rankin量表，BI=Barthel指数

组别 例数 NIHSS评分 mRS评分 BI治疗前 治疗14 d后 治疗前 治疗14 d后 治疗前 治疗14 d后对照组 34 13.8±3.2 7.4±2.0a 3.15±0.74 2.79±1.04a55.2±27.4 68.8±19.1a观察组 34 13.6±3.3 5.5±3.7a 3.18±1.03 2.21±1.12a55.4±28.8 80.2±21.0a t值 -0.259 -2.639 0.135 -2.244 0.043 2.322 P值 0.797 0.011 0.893 0.028 0.966 0.023

2.3 血清学指标 治疗前两组CRP、HDL-C、Hcy、PLT、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、PLR、CHR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗14 d后两组CRP、Hcy、PLT、中性粒细胞计数、NLR、PLR、CHR分别低于本组治疗前，HDL-C、淋巴细胞计数分别高于本组治疗前，且观察组CRP、Hcy、PLT、中性粒细胞计数、NLR、PLR、CHR低于对照组，HDL-C、淋巴细胞计数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血清学指标比较Table 4 Comparison of serum indicators between the two groups before and after treatment

3 讨论

目前，大动脉粥样硬化型PIS的诊治仍面临严峻的挑战。IS发病早期应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓、血管内机械取栓及桥接治疗等可使患者有所获益，但出血转化、恶性水肿、血栓扩展等不良事件的发生常使IS呈进展性，部分患者预后不良［9-11］。目前认为大动脉粥样硬化型PIS是多机制、多因素共同作用的复杂结果，其病理生理过程包含能量耗竭、自由基生成增多、免疫系统激活炎症反应等多种机制［12］。不同机制在不同时间相互作用，形成恶性循环，进而使病情进展。

目前，国内外已有研究证实依达拉奉右莰醇治疗IS效果较好［13-16］，但未进一步探讨其阻止IS进展及获益情况，且未对IS进行分型。马冬娇等［17］在常规药物治疗基础上应用依达拉奉右莰醇治疗早期动脉粥样硬化型PIS，但未能证实依达拉奉右莰醇具有神经功能修复的优势。本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组；治疗14 d后两组NIHSS评分、mRS评分分别低于本组治疗前，BI分别高于本组治疗前，且观察组NIHSS评分、mRS评分低于对照组，BI高于对照组，证实依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS的疗效确切，能有效改善患者神经功能、提高患者生活质量。

炎症机制在大动脉粥样硬化型PIS发生发展过程中发挥了核心作用，其不仅是动脉粥样硬化斑块发生、发展和破裂的始动因素，还能通过激活脑内固有免疫反应释放大量炎症因子，促发“瀑布式”炎症级联反应，促进神经元凋亡，加重脑缺血损伤程度，进而对患者预后产生负面影响［18-21］。CRP不仅可促使单核细胞释放组织因子、破坏血栓纤维帽、促进血栓形成，还会通过炎症反应增加血管通透性、加重动脉粥样硬化、促使病情进展。CRP基线水平被证实与斑块破裂风险、斑块进展程度存在明显相关性，且能够评估IS的严重程度，预测疾病进展和患者死亡风险［22-23］。本研究结果显示，两组治疗14 d后CRP分别低于本组治疗前，且观察组CRP低于对照组，提示依达拉奉右莰醇联合替罗非班可明显减轻大动脉粥样硬化型PIS患者炎症反应。HDL-C也是参与大动脉粥样硬化型PIS发生发展的脂质信号，较高水平的HDL-C可通过去除动脉粥样硬化斑块泡沫细胞中的胆固醇而发挥抗炎作用；CHR是反映大动脉粥样硬化型PIS进展情况的新型有效生物标志物［24-25］。本研究结果显示，治疗14 d后两组HDL-C分别高于本组治疗前，CHR分别低于本组治疗前，且观察组HDL-C高于对照组，CHR低于对照组。上述结果考虑与依达拉奉右莰醇能减少炎症因子和炎症蛋白表达，进而减轻炎症反应有关。

IS发生后，中性粒细胞被诱导产生NO，进而促使神经元凋亡，破坏血-脑脊液屏障，引起脑组织水肿；淋巴细胞则表现为以抗炎为主的适应性免疫反应，而机体应激性释放的内源性皮质醇可促进淋巴细胞凋亡且削弱其修复作用［26-28］；同时，大量血小板被消耗后又会被过度释放，而高血小板计数又会增加血小板活化程度，进而促进炎症递质的释放。NLR、PLR是目前容易计算且广泛应用的比值指标，其可更全面地反映炎症和血栓情况，相比于单独中性粒细胞计数、血小板计数或淋巴细胞计数，其评估卒中进展及患者预后的价值更高。NLR不仅可用于预测IS患者动脉粥样硬化斑块易损性，且与患者住院死亡率独立相关，其基线水平也是卒中后3个月患者神经系统功能恢复的重要预测因子［29-32］。PLR可反映炎症反应、动脉粥样硬化和血小板活化程度［28，33-34］。本研究结果显示，治疗14 d后两组PLT、中性粒细胞计数、NLR、PLR分别低于本组治疗前，淋巴细胞计数分别高于本组治疗前，且观察组PLT、中性粒细胞计数、NLR、PLR低于对照组，淋巴细胞计数高于对照组，分析原因为：依达拉奉可通过抗氧化机制维持大脑内环境稳定［35］；右莰醇不仅能阻断炎症递质介导的缺血后炎症级联反应，还能有效降低脑血管通透性，减轻脑缺血及再灌注损伤，从而缩小梗死面积［4］；替罗非班可抗血小板聚集且其t1/2较短［36-38］。Hcy作为PIS的独立危险因素，其不仅可以改变血管管腔结构致管壁硬化，还可引起血流变慢，形成涡流，从而导致血栓形成，此外，其可增强神经干细胞自噬作用，引起炎症反应［39］。本研究结果显示，治疗14 d后两组Hcy分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组，更进一步证实了依达拉奉右莰醇在抗炎方面的优势。

另外，两组诊治过程中均无肝肾功能损伤、消化道反应、头晕头痛、出血及皮疹等不良反应发生，说明依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS的安全性良好。

综上所述，依达拉奉右莰醇联合替罗非班治疗大动脉粥样硬化型PIS的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能，提高患者生活质量，减轻炎症反应，且安全性良好。但本研究为单中心、小样本量研究，有待多中心、大样本量前瞻性研究验证本研究结论，并对患者进行长期随访、评价。

作者贡献：武宁进行文章的构思与设计，撰写论文，进行统计学处理；李健进行研究的实施与可行性分析；庞萌进行

资料收集；贾帅进行资料整理；武宁、耿建红进行论文的修订；王炎强负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。