冠心病患者发生心源性猝死危险因素的Meta分析

孙海超，姚雨菲，王月娟，刘金腾，张家鸣，魏金荣，2

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是疾病急性发作后1 h内发生的意外性、非外物暴力性自然死亡［1］，或排除其他死因情况下推测由心血管因素导致的死亡［2］，其特点为发病迅速，较难预测。因此，绝大多数患者发病前生活状态正常，很难提前识别并干预［3］。相关报道显示，欧美国家SCD患者占心血管疾病死亡患者的20%［4］。在欧洲国家，SCD患者每年可达25万例［5］，2016年美国SCD患者超过了34万例［6］，中国每年约有54.4万例SCD患者，并且男性远超于女性［7］。近年来，中国已进入老龄化社会，冠心病发病率呈现持续快速上升趋势，SCD发生率也呈现升高趋势［8-9］。国内一项针对1 018例冠心病患者长达2.8年的随访研究显示，冠心病患者SCD发生率约为5%，年发生率约为1.8%［10］。如果能够提前了解冠心病患者发生SCD的危险因素，且早期对高危人群进行预防与干预是降低SCD发生率的有效手段。本研究采用Meta分析方法系统评价了冠心病患者发生SCD的危险因素。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：病例对照研究；（2）研究对象：年龄≥18岁的冠心病患者；（3）诊断标准明确，病例组为发生SCD患者，对照组为未发生SCD患者；（4）有具体结局指标；（5）语种为中文或英文。

1.1.2 排除标准 （1）重复文献；（2）无法获取全文文献；（3）无法获取有效数据文献；（4）质量较差文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science公开发表的冠心病患者发生SCD危险因素的病例对照研究。检索时限从建库至2022年6月。采用主题词与自由词相结合方式检索有关文献。同时，追踪参考文献及检索搜狗学术、百度学术中符合纳入与排除标准的相关文献。中文检索词为：“冠心病”“冠状动脉粥样硬化心脏病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“动脉粥样硬化性心脏病”“冠状动脉硬化性心脏病”“冠状动脉性心脏病”“冠状动脉粥样硬化性疾病”“心脏性猝死”“心源性猝死”“心脏猝死”“心脏病猝死”“心性猝死”“心源性休克”“影响因素”“危险因素”“相关因素”“预测因素”；英文检索词为：“coronary disease”“disease，coronary”“coronary heart disease”“death，sudden，cardiac”“sudden cardiac death”“cardiac arrest，sudden”“risk factors”“factor，risk”。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时先相互商量决定，若仍不能达成一致，由第3名研究者协商裁定。使用自制电子表格，提取的资料包括第一作者、发表年份、国家/地区、样本量、冠心病诊断方法/标准、危险因素〔包括高龄、性别、吸烟、饮酒、体质指数升高、情绪不稳定、便秘、糖尿病、高血压、室性心律失常、心肌梗死病史、脑梗死病史、急性肾损伤、血脂异常、房室传导阻滞、肺部感染、三支病变、左主干病变、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、TIMI分级≤2级、低钾血症、心率变异性异常、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）升高、肌钙蛋白升高〕等。

1.4 文献质量评价 文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［11］进行评价，包括研究人群选择（4分）、组间可比性（2分）及暴露因素或结果测量（3分）3个方面，满分9分，≥6分为高质量文献，＜6分为低质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。计数资料采用OR值及其95%CI描述。采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。对存在统计学异质性的危险因素进行敏感性分析或亚组分析，对于纳入某危险因素的数量≥10篇的文献，采用漏斗图及Egger检验分析其发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索出文献2 984篇，剔除重复文献1 099篇，阅读题目、摘要后进行初筛，排除1 785篇，阅读全文进行复筛，排除72篇，最终纳入Meta分析的文献28篇［12-39］，其中英文文献4篇［12-15］、中文文献24篇［16-39］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量 28篇［12-39］文献共纳入10 382例患者，其中病例组1 641例、对照组8 741例。共筛选出24种冠心病患者发生SCD的危险因素。文献质量评价结果显示，8篇［12，25，27，31-32，35，38-39］文献NOS评分为6分、13篇［14，16-20，22，24，28，30，33-34，36］文献为7分、7篇［13，15，21，23，26，29，37］文献为8分。纳入文献的基本特征和NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征和NOS评分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析结果 Meta分析结果显示，高龄、男性、吸烟、饮酒、体质指数升高、情绪不稳定、便秘、糖尿病、高血压、室性心律失常、心肌梗死病史、脑梗死病史、急性肾损伤、血脂异常、房室传导阻滞、肺部感染、三支病变、左主干病变、LVEF下降、TIMI分级≤2级、心率变异性异常、CK-MB升高、肌钙蛋白升高是冠心病患者发生SCD的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 冠心病患者发生SCD危险因素的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis of influencing factors of SCD in patients with CHD

2.4 敏感性分析与亚组分析 纳入高龄的1 5篇［14，17，19，22，25-27，31-32，34-39］文献，逐一剔除文献后的Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。纳入糖尿病的16篇［13，16-22，25-27，34-37，39］文献，剔除程琳等［34］文献后，各研究间无统计学异质性（I2=30%，P=0.13），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，糖尿病是冠心病患者发生SCD的危险因素〔OR=2.58，95%CI（2.17，3.05），Z=10.97，P＜0.01〕。纳入急性肾损伤的6篇［16，20-21，26，35，38］文献，剔除裴志勇等［35］文献后，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.89），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，急性肾损伤是冠心病患者发生SCD的危险因素〔OR=4.85，95%CI（3.29，7.16），Z=7.97，P＜0.01〕。纳入低钾血症的2篇［15，32］文献，逐一剔除文献后的Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。纳入LVEF下降的11篇［12-14，18，21-23，27-28，36-37］文献，逐一剔除文献后的Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。因高度怀疑异质性来源为LVEF下降程度，故进行亚组分析，将文献分为LVEF≤30%亚组［12，14，18，21-23］和LVEF≤40%亚组［13，27-28，36-37］，两亚组各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，LVEF下降是冠心病患者发生SCD的危险因素（P＜0.05），见图2。

图2 LVEF下降影响冠心病患者发生SCD亚组分析的森林图Figure 2 Forest plot for subgroup analysis of effect of LVEF decline on SCD in patients with coronary heart disease

2.5 发表偏倚 高龄、糖尿病、室性心律失常、三支病变和LVEF下降纳入文献数量均≥10篇，对纳入这5种危险因素的文献绘制倒漏斗图，结果显示，报道糖尿病、室性心律失常、三支病变文献的漏斗图散点分布基本对称，Egger检验结果显示，P＞0.05，不存在发表偏倚；报道高龄、LVEF下降文献的漏斗图散点分布不对称，Egger检验结果显示，P＜0.05，可能存在发表偏倚，见图3～7。

图3 报道高龄文献的漏斗图Figure 3 Funnel plots of literature reporting advanced age

图4 报道糖尿病文献的漏斗图Figure 4 Funnel plots of literature reporting diabetes

图5 报道室性心律失常文献的漏斗图Figure 5 Funnel plots of literature reporting ventricular arrhythmia

图6 报道三支病变文献的漏斗图Figure 6 Funnel plots of literature reporting three-branch lesion

图7 报道LVEF下降的漏斗图Figure 7 Funnel plots of literature reporting LVEF decline

3 讨论

SCD是冠心病患者诸多并发症中最严重的结局之一。本研究Meta分析结果显示：高龄、男性、吸烟、饮酒、体质指数升高、情绪不稳定、便秘、糖尿病、高血压、室性心律失常、心肌梗死病史、脑梗死病史、急性肾损伤、血脂异常、房室传导阻滞、肺部感染、三支病变、左主干病变、LVEF下降、TIMI分级≤2级、心率变异性异常、CK-MB升高、肌钙蛋白升高是冠心病患者发生SCD的危险因素，发现近一半的危险因素与心血管疾病有关。近年来，有关SCD患者的尸检结果研究揭示了其病理学特征，绝大多数发生SCD的冠心病患者存在较为严重的冠状动脉粥样硬化引发的血管狭窄［40］。

本研究结果显示，高龄为冠心病患者发生SCD的独立危险因素，可能与老年人生理、储备、应激等各方面发生不同程度退化有关。研究报道，高龄患者常合并高血压、糖尿病、血脂异常等多种基础疾病，并发症多，极易发生SCD［41］。男性作为冠心病患者发生SCD不可改变的独立危险因素之一，很大程度上可能与其雌激素水平低有关。对冠心病患者流行病学调查发现，男性心血管疾病发病率高于女性，男性是心血管疾病的独立危险因素，提示性激素可能与心血管疾病存在一定的关联［42］。TUNG等［43］研究证实，雌激素能够通过调节机体凝血功能而对心血管发挥保护作用，这一研究也证实了雌激素水平与男性冠心病患者发生SCD相关。吸烟、饮酒、情绪不稳定、便秘、高血压、三支病变、左主干病变、LVEF下降能够促使冠心病患者交感神经兴奋增强，引发心肌兴奋性改变，导致机体心率增快、血压升高，心肌耗氧量增加，加重心肌细胞缺氧，从而加剧心脏损伤，诱发致命性室性心律失常，降低心室颤动阈值［44］。有研究显示，吸烟为冠心病患者发生SCD的独立危险因素，香烟中的焦油、尼古丁、烟碱等成分会增加血液中血小板的黏附性，引发上述生理学改变，在不同程度上增加了冠心病患者SCD的发生率［45］。

本研究结果显示，体质指数升高是冠心病患者发生SCD的危险因素。杨文文等［46］研究指出，肥胖不仅是体质量的增加，而且是一种慢性炎症状态，涉及人体一系列免疫障碍，包括中性粒细胞的短暂浸润及其与脂肪细胞的结合，其与慢性炎症一起被视为冠状动脉粥样硬化发生和发展的重要原因。一项包含57项前瞻性研究的Meta分析结果显示，对于体质指数≥25 kg/m2的人群，体质指数每增加5 kg/m2，心血管疾病死亡率增加40%［47］。本研究结果显示，糖尿病是冠心病患者发生SCD的独立危险因素，陆叶等［48］研究证实，糖尿病是SCD最主要的原发疾病之一。若糖尿病患者不能合理控制血糖，则升高的血糖将会通过多元醇旁路、神经结构蛋白非酶糖基化作用以及神经内微血管病变等综合途径影响心脏自主神经功能及导致心脏结构受损，使心率变异性降低。有研究也证实，心率变异性降低是冠心病患者发生SCD的重要影响因子之一［49］。

本研究结果显示，室性心律失常、心肌梗死病史、房室传导阻滞、心率变异性异常是冠心病患者发生SCD的危险因素。马国平等［50］研究表明，以上因素会引起心脏结构及功能异常。心室重构造成左心室收缩及舒张功能不全、心肌细胞肥大、纤维化病变、局部心肌纤维排列紊乱［51］，导致冠心病患者发生SCD。一项针对273例SCD患者的回顾性研究显示，76例心脏大体结构正常的患者尸检存在心脏组织学异常，涉及心脏传导系统异常，包括室性心律失常、房室传导阻滞及既往心肌梗死病灶［52］。程燕等［53］研究结果显示，老年冠心病合并心率变异性异常患者SCD发生率升高，可能与老年冠心病合并心率变异性异常患者心肌电稳定性差有关，而心肌电稳定性主要依赖于交感神经、副交感神经和体液调节之间的平衡，一旦三者关系失去平衡，将会导致心电活动不稳定，心室颤动阈值下降，易诱发SCD［54］。

本研究结果显示，脑梗死病史也是冠心病患者发生SCD的危险因素。脑梗死发生后，在多种因素影响下可造成心肌耗氧量迅速上升，同时增加心肌缺血、缺氧以及血液黏滞度，导致血流速度急剧下降，并使血小板聚集、微循环发生障碍，从而导致冠心病患者病情进一步恶化，极易诱发SCD［55］。大多数情况下冠心病患者合并急性肾损伤的概率远高于无基础疾病者，冠心病患者心功能不全导致心排血量下降，引起肾脏血流灌注不足，引发肾小球滤过功能下降，而长时间低灌注可导致肾脏缺血坏死，从而诱发SCD［56］。近年随着人们生活水平提高，其饮食结构、生活习惯均发生了不同程度的改变，导致冠心病合并高胆固醇血症的发生率也越来越高，而高胆固醇血症会引起血液黏稠度改变，从而对冠心病患者的器官、组织造成损伤［57］。有研究表明，高胆固醇血症是早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的强致病因子［58］，因此，对于存在血脂异常的冠心病患者应该引起重视。本研究结果显示，肺部感染是冠心病患者发生SCD的独立危险因素。冠心病起病急、发展快，且病情危重，发病时常伴有昏迷、呼吸困难等症状，需行气管插管等侵入性操作。侵入性操作不仅将病原菌带入患者呼吸道，而且也会损伤其黏膜，从而增加肺部感染的发生概率［59］。有研究表明，冠心病患者肺部感染发生率与年龄呈正相关，其原因与随着年龄增长患者自身免疫力下降有关［60］。

本研究结果显示，TIMI分级≤2级是冠心病患者发生SCD的危险因素。TIMI分级是冠状动脉造影评价冠状动脉再灌注情况的标准，与冠状动脉狭窄程度密切相关，也是评估冠状动脉远端血流情况的标准，被广泛用于评估冠状动脉急性闭塞或再灌注时的血流情况［61-62］。TIMI分级≤2级表明冠状动脉未再通或部分灌注，造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但充盈速率及被清除速率较正常冠状动脉慢［63］。本研究结果显示，CK-MB升高、肌钙蛋白升高是冠心病患者发生SCD的危险因素。CK-MB、肌钙蛋白均是临床常用的心肌损伤判定指标，在冠心病的诊断和病情评估中具有一定价值［64］。CK-MB是心肌损伤最为敏感的标志物之一，主要存在于心肌细胞中。当心肌组织损伤严重时，CK-MB通过受损的细胞膜弥散进入血液中，其血清含量对患者冠状动脉病变程度有良好的预测作用［65］。心肌肌钙蛋白是心肌细胞的结构蛋白之一，在调节心肌细胞收缩中发挥作用。一般情况下，血清心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）无法渗透出正常人体心肌细胞膜，因此，健康者血清cTnI水平很低。冠心病患者由于冠状动脉狭窄，冠状动脉血氧储备不足，引起心肌氧供应失常，导致心肌发生缺血缺氧性损伤，cTnI外漏并进入血液循环而导致血清cTnI水平迅速升高，且心肌受损程度越严重，cTnI释放入血的速度越快［66］，患者极易发生猝死。

本研究对多因素Logistic回归分析结果中差异有统计学意义的变量的OR值进行合并，在一定程度上减少了发表偏倚。但本研究部分危险因素对应的相关文献数量太少，今后还需开展多中心、大样本量、高质量研究以进一步明确冠心病患者发生SCD的其他危险因素。

综上所述，高龄、男性、吸烟、饮酒、体质指数升高、情绪不稳定、便秘、糖尿病、高血压、室性心律失常、心肌梗死病史、脑梗死病史、急性肾损伤、血脂异常、房室传导阻滞、肺部感染、三支病变、左主干病变、LVEF下降、TIMI分级≤2级、心率变异性异常、CK-MB升高、肌钙蛋白升高是冠心病患者发生SCD的危险因素。SCD具有骤然发生、不可预测的特点，故对上述危险因素进行早期干预，对降低SCD发生率具有重要意义。

作者贡献：孙海超进行文章的构思与设计，撰写及修订论文；孙海超、魏金荣进行研究的实施与可行性分析；孙海超、姚雨菲、张家鸣进行资料收集；孙海超、姚雨菲、刘金腾进行资料整理；孙海超、姚雨菲、王月娟进行统计学处理；魏金荣负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。