基于数据挖掘探究真实世界中药治疗慢性阻塞性肺疾病的用药规律

王 伟，屈云艳，熊周璇，高 梅，张婷婷，曲蒙蒙，余海滨

(1. 河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450046；2. 河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450046)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的持续性、进行性气流受限为特点的慢性呼吸道疾病，主要表现为慢性气道炎症、气道阻塞、结构重塑、肺泡结构改变[1]，最常见的症状是咳嗽、咳痰和劳力性呼吸困难[2]，是目前世界上最常见的慢性肺部疾病之一[3]。COPD患者急性加重和肺功能加速下降、住院、再入院和死亡风险增加，导致巨大的社会经济负担[4]。COPD的药物治疗旨在缓解症状并降低未来发生恶化、疾病进展和死亡等事件的风险[5]。尽管近几十年来制定了各种治疗策略，但目前西医低流量吸氧、祛痰、抗感染、解痉平喘的治疗方法仅侧重于缓解症状，逆转肺功能恶化和提高患者生活质量的作用非常有限[3]，且长期使用易产生耐药及不良反应，患者远期疗效并不理想。因此，迫切需要研发新型有效的COPD治疗药物。现代药理学认为，中药成分中有改善肺功能、保护呼吸系统、抗炎杀菌等功效[6]，在改善COPD患者临床症状方面效果显著，减少COPD急性加重的次数、缓解呼吸肌疲劳、提高活动耐力、提高生活质量等方面具有明显的优势[7-8]。中西医共同发挥作用，从而达到更好的治疗效果。临床住院患者大多病情复杂，西药治疗有其标准化流程，但临床中药处方多样，因此探寻中药治疗COPD的用药规律，对临床治疗及日后新药的研究具有重要的现实意义。

真实世界数据是指收集患者真实临床环境中的数据资料，是区别 “特定的临床研究场景”下产生的数据。在对临床药物效果及安全性进行评价时，真实世界数据研究可以帮助研究者更快、更有效地获得应用效果的评价证据[9]。河南中医药大学第一附属医院为国家三级甲等医院，是河南省最大的中医、中西医结合呼吸疾病诊疗中心，国家中医临床研究基地重点研究COPD的基地建设单位，全国COPD中医诊疗中心；医院COPD患者资源丰富，病历记录详细可靠，临床治疗效果较好，满足本次研究的数据采集需求。本研究通过收集临床真实病例，运用数据挖掘方法对河南中医药大学第一附属医院中医临床治疗COPD的用药规律进行系统分析，分析中药治疗COPD的用药规律，以期为临床用药及候选中药新药筛选提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源 全部病例资料均来源于2011年1月1日—2021年6月1日期间，在河南中医药大学第一附属医院呼吸科住院且被诊断为COPD的患者“健康信息系统(health information system，HIS)”中的数据信息，提取呼吸科住院病例，共收集8 728份。

1.2病例筛选 ①接受中药饮片治疗的西医诊断为COPD的病例，姓名、性别、年龄、中西医诊断、证型、中药饮片名称等信息记录完整；②排除死亡的患者；共纳入8 456份。

1.3数据库的建立 通过信息科将HIS系统中的数据导出，收集COPD患者的性别、年龄、就诊时间、中西医诊断名、饮片名称等诊疗信息，参照《中药学》[10]及2010年版《中华人民共和国药典》[11]对纳入病例涉及的中药药名、药性、药味、归经、分类等进行规范化处理，药名规范化处理：如“苏子”统一为“紫苏子”，“清半夏”“法半夏”统一为“半夏”，“蜜紫菀”统一为“紫菀”；药性规范化处理：如大热统一为热；药味规范化处理：味甘苦拆分为味甘、味苦；归经规范化处理：肺脾经拆分为肺经、脾经；中药分类规范化处理：“补气药”“补血药”“补阳药”“补阴药”统一为“补虚药”；最终以规范化后的数据建立Excel数据库。

1.4数据挖掘分析 利用Microsoft Office Excel 2016软件对高频药物、药性、药味、归经进行频数统计；借助SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对核心数据进行关联规则分析；运用SPSS 23.0统计软件进行系统聚类、因子分析，从而分析研究中药治疗COPD的用药规律。

2 结 果

2.1纳入病例一般资料 本研究纳入8 456例服用中药治疗的COPD患者，其中男6 141例，中位年龄69岁；女2 315例，中位年龄67岁；男∶女=2.65∶1；好发年龄段在61～80岁。

2.2中药频数分析 共涉及中药465味，总计药物使用频次213 654次，其中高频中药32味(频数≥2 000次)，累计频次114 433次，占总频次的53.6%，排名前5位的中药频次由高到低依次是川贝母、半夏、陈皮、茯苓、白术。见表1。

表1 中药治疗慢性阻塞性肺疾病高频(频次≥2 000次)中药

2.3中药功效分类 对465味中药功效进行分类，排名前10位的中药总累计频率达92.07%，频率由高到低依次是化痰止咳平喘药、补虚药、清热药、解表药、理气药、利水渗湿药、活血化瘀药、消食药、平肝熄风药、化湿药。见表2。

表2 治疗慢性阻塞性肺疾病中药功效分类情况

2.4药物四气、五味、归经特点分析 用Microsoft Office Excel 2016软件对治疗COPD中药高频中药的四气、五味、归经特点分析得到：药性分为寒、热、温、凉、平五类，每味中药仅具有1种药性，累计药物频次114 433次，频次由高到低依次为温性、寒性、平性、凉性。见图1。药味分为苦、甘、辛、咸、酸、淡、涩七类，每味中药可具有多种药味，累计药物频次174 344次，频次由高到低依次为苦、甘、辛、淡、咸、酸。见图2。归经分为肺、脾、胃、心、大肠、肝、膀胱、肾、胆、小肠、心包、三焦十二类，每味中药可归于多条经，累计药物频次21 877次，前五名由高到低依次为肺、脾、胃、心、大肠经。见图3。中医临床治疗COPD处方用药以温、平、寒之性为主，甘、苦、辛药味为多；归经则以肺经为主，其次分别为脾经、胃经。

2.5高频药物功效分类统计分析 32味高频中药功效统计结果示，中药治疗COPD临床使用频次由高到低依次是化痰止咳平喘药、补虚药、利水渗湿药、解表药等。见表3。

表3 治疗慢性阻塞性肺疾病频数≥2 000次的32味中药类别

2.6高频药物的关联规则分析 借助SPSS Modeler 18.0软件的Apriori 算法对频次≥2 000的32味中药进行关联规则进行分析，将最小支持度设置为35%后，最小置信度设置85%，最大前项数设置为2，共得到11项关联规则，11组关联规则增益>1，即均为有效规则。见表4。利用Cytoscape 3.9.0软件构建治疗COPD整体使用中药的关联网络，点的大小代表中药频数，线条的粗细和颜色的深浅与药物之间相关性的强弱有关，线条越粗、颜色越深，则药物之间的关联程度越强。共得到19味中药的关联网络图(见图4)。其中川贝母与半夏、陈皮、茯苓、苦杏仁、白术，半夏与陈皮、川贝母，陈皮与川贝母、半夏，茯苓与川贝母、半夏等药物之间关联紧密。

表4 治疗慢性阻塞性肺疾病高频药物关联规则分析结果

2.7高频药物的因子分析 因子分析：运用SPSS Statistics 26.0统计软件对频次≥2 000的32味中药进行因子分析，得出 KMO值为0.654(>0.5)，提示数据间的相关性较强，Bartlett 球形检验P<0.001，说明变量之间不独立，可以进行因子分析。采用主成分分析法，进行方差最大化旋转，获得旋转因子载荷矩阵，提取因子载荷系数≥0.4的中药变量组成公因子，共得到10个公因子，记作 F1、 F2……F10。见图5及表5。

表5 治疗慢性阻塞性肺疾病高频药物公因子信息

2.8聚类分析 采用SPSS Statistics 26.0软件对上述高频中药(频数≥2 000)进行聚类分析，度量区间采用平方Euclidean距离，通过Ward方法构建树状聚类，选取组间联接的聚类方法，获得树状图(见图6)，在相对距离20处进行截取，可将中药大致分为11类，记作 C1、C2……C11，见表6。

表6 慢性阻塞性肺疾病高频药物聚类分析树状图药组提取

3 讨 论

COPD归属于中医学“肺胀”“喘证”“喘脱”等范畴。《黄帝内经·灵枢·胀论》载：“肺胀者，虚满而喘咳”，为肺胀之名首次出现之处。中医认为，COPD病因主要是感受外邪、饮食不当、情志不调，病理因素主要为痰浊、水饮、淤血相互影响所致。此病多属 “本虚标实、虚实夹杂”，清代李用粹《证治汇补·咳嗽》载：“气散而胀者，宜补肺，气逆而胀者，宜降气，当参虚实而施治。” 其本虚是指患者的肺、脾、肾、心亏虚，其标实是指患者存在痰浊、水饮、血瘀。近年来，中医药在COPD临床治疗中展现出独有的优势，研究表明，中医药可以通过抑制气道黏蛋白高分泌[12]，使肺部炎症因子降低，肺部功能得以改善，携氧能力提高[13]，从而使COPD患者急性加重次数减少，临床“咳”“痰”“喘”症状减轻，运动耐力提高和肺功能衰减延缓，进而使患者生活质量得以提高[14-16]。因此，本研究以临床真实数据为依据，应用数据挖掘技术，探讨临床治疗COPD的方药规律，以期为中医药治疗COPD的临床用药提供更多参考。

3.1药物使用情况分析 本研究共涉及中药465味，功效分类主要是化痰止咳平喘药，包括川贝母、半夏、苦杏仁、紫苏子、款冬花、紫苑、桑白皮、葶苈子等，其次为补虚药，如白术、甘草、黄芪、太子参、麦冬、山药、党参等；利水渗湿药，如茯苓、薏苡仁，此外还有活血化瘀药，如丹参、川芎等。因此，我们可以发现，临床常用药物的功效多集中于补肺健脾、清泻肺热、燥湿化痰、活血化瘀、降气平喘等，这也与COPD“虚痰水瘀”的病机相符合。

3.2高频药物、药性、药味、归经情况 高频药物共32味，以性温、微寒，味苦、甘、辛，归肺、脾、胃经的药物为主。前5位中药由高到低依次是川贝母、半夏、陈皮、茯苓、白术；用药频次最高的单味中药为川贝母，性微寒，味苦、甘，归肺、心经，具有清热润肺、化痰止咳、散结消痈的功效。现代药理学研究发现，川贝母含川贝碱等生物碱性成分，有祛痰、镇咳、平喘、抗炎抗菌等功效[17]。

高频药物药性以温性为主，寒性次之。COPD为本虚标实之证，《素问·通评虚实论》载：“邪气盛则实，精气夺则虚。”虚实可辨别疾病性质，反映邪正的盛衰。虚证多由于年老体虚，卫外不固、感受外邪日久使体内正气不足、脏腑亏损严重所产生的证候宜用温药补之；实证为体内邪气过盛所产生的证候宜用寒药攻之，COPD的邪气主要为主动吸烟、被动吸烟及厨房油烟。中医认为烟为辛热秽浊之物，能助湿生热，故多选用清热泻火、润燥化痰等作用的寒性药物。但在临床的辨证施治过程中，表里、寒热、虚实、阴阳之间并不孤立，而是相互联系，不可分割，应随证治之。

高频药物药味以苦味为主，甘、辛味次之，药味对五脏有重要的滋养作用，COPD患者常表现为虚实夹杂之证，治疗遵循“实则泻之，虚则补之”的原则，苦能泻能燥，甘能补能缓能和，辛能散能行，临床上可达到功补兼施的效果。

高频药物归经主要为肺、脾、胃、心、大肠，与该病病位相符合。邪气壅肺，肺气宣降不利，久则肺虚；肺脾同病，脾为肺之母，日久脾失健运，致肺脾俱虚，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱，则会致疾病预后不佳。肺朝百脉，可助心行血脉，肺虚日久，治节失调，可致心虚。肺与大肠相表里，肺虚不能输布津液，使大肠失润，燥屎内结。因此，COPD临床治疗中应追其本质扶正祛邪、攻补兼施，且要注意脾胃的调护。

3.3高频药物关联规则分析情况 通过对高频药物进行关联规则分析，得到11条关联规则，其中置信度由高到低依次是川贝母→麻黄+苦杏仁、川贝母→桑白皮、川贝母→麻黄、川贝母→紫苏子+半夏、川贝母→苦杏仁+半夏、川贝母→苦杏仁+陈皮、川贝母→紫菀、川贝母→紫苏子+茯苓、川贝母→苦杏仁、川贝母→紫苏子、川贝母→太子参。川贝母、麻黄、苦杏仁、桑白皮、紫苏、半夏这6味中药在临床使用过程中常配伍出现，临床辨证施治体现化痰降气、止咳平喘之法，为COPD的基本治法。通过关联网络图可以直观看出，关联性高的19味中药为川贝母、太子参、地龙、厚朴、半夏、五味子、黄芪、黄芩、麻黄、麦冬、陈皮、茯苓、苦杏仁、紫菀、紫苏子、白术、甘草、款冬花、桑白皮。通过对19味中药分析可发现为六君子汤合桑白皮汤加减。六君子汤具有益气健脾、燥湿化痰的功效，主治脾胃气虚兼痰湿证,方以甘温和缓之品补脾,脾为肺之母,则可达到肺脾双补之功。现代药理学研究发现，六君子汤可以通过调节磷酸酶的活性、延缓细胞凋亡、抗病毒感染，从而间接达到改善COPD患者肺功能和临床症状的作用[18-20]。桑白皮汤具有清肺降气、化痰止咳的功效，主治肺经热深，喘嗽痰多者，方以微寒的清热化痰药组成，现代药理学研究发现，桑白皮汤具有抗炎平喘、镇咳祛痰、抑制细胞凋亡、抗氧化等作用，从而改善COPD患者临床疗效、提高动脉血氧分压、降低动脉血二氧化碳分压和改善感染指标[21-22]。

3.4高频药物的因子分析与聚类分析情况 因子分析结果表明，因子F1为桔梗、百部、苦杏仁、川贝母(化痰止咳平喘药、化痰止咳平喘药、化痰止咳平喘药、化痰止咳平喘药)，因子F2为半夏、陈皮(化痰止咳平喘药、化痰止咳平喘理气药)，因子F3为款冬花、紫菀、地龙、蝉蜕(化痰止咳平喘药、平肝息风药、解表药)，因子F4为山药、甘草、白术(补虚药、补虚药、补虚药)，因子F5为五味子、麦冬、太子参、黄芪(收涩药、补虚药、补虚药、补虚药)，因子 F6 为丹参、川芎、当归(活血化瘀药、活血化瘀药、补虚药)， 因子F7厚朴、砂仁、薏苡仁(化湿药、化湿药、利水渗湿药)，因子 F8 为紫苏子、葶苈子(化痰止咳平喘药、化痰止咳平喘药)，因子F9为桑白皮、黄芩(化痰止咳平喘药、清热药)，因子F10为鸡内金、麦芽(消食药、消食药)。在COPD的治疗中，主要以化痰止咳平喘药和补虚药为主，常与理气药、解表药、活血化瘀药、利水渗湿药、清热药等配伍。

聚类分析结果与因子分析结果之间很大程度上相似。聚类分析结果发现：C1中药有润肺下气、化痰止咳之效，C2中药功效为清泻肺热、化痰平喘，C3中药功效为疏风解表、止咳平喘，C1、C2、C3与F1+F3+F9药物组成相似，为桑白皮汤药物组方加减，有清肺泄热、降逆平喘之功效，临床可用于COPD痰热壅肺证[23]的治疗。C5中药功效为理气健脾、燥湿化痰，C6中药功效为甘草补脾益气、祛痰止咳；C8中药功效为活血祛瘀、行气止痛，C9中药功效为补气健脾、燥湿利水，C11中药功效为益气健脾、生津润肺，C5、C6、C8、C9、C11与F2+F4+F5+F6的药物组成成分相似，为六君子汤组方加减，有补肺健脾、降气化痰、活血化瘀的功效，可用于临床COPD肺脾气虚兼血瘀证[23]的治疗。C4为紫苏子、葶苈子，C5为半夏、陈皮，C7为薏苡仁、砂仁、厚朴，C4、C5、C7中药均有燥湿化痰, 宣降肺气的功效，也体现了水饮与COPD患者病因之间的关联性。C10为消食药与F1药物相同。通过因子分析与聚类分析结果对比可以进行看出，两者分类药物可以相互对应，也提示真实世界COPD的治疗遵循一定的规律。

近年来数据挖掘技术在中医药领域应用广泛，取得了一系列优秀成果，推动了中医药的发展，本研究通过数据挖掘研究药物之间的相关性，从而找出临床治疗COPD 整体药物的组方规律和常用配伍。综上所述，临床治疗COPD常用中药药性为温、平、寒，药味为甘、苦、辛味，归肺、脾、胃经。COPD为本虚标实之证，临床采用“实则泻之、虚则补之、随证治之”的原则，选用补肺健脾、清泻肺热、燥湿化痰、活血化瘀、降气平喘功效的药物，体现了COPD“虚痰水瘀”的病理因素。通过不同的数据挖掘分析方法，均发现临床关联性强的高频中药为六君子汤合桑白皮汤加减，主治肺脾气虚、痰热壅肺证，提示该证型为COPD高发病人群。临床针对该人群研发中药新药、中成药，可以使COPD患者获益。中成药相较于传统中药饮片服用更方便、价格更低廉，可以减轻患者的负担。期望能为COPD的治疗及中药新药、中成药的研发提供一定的参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。