督灸联合盐酸坦洛新缓释片治疗老年良性前列腺增生疗效及对尿动力学和EGF、TNF-α的影响

薄化君，张璟婷，张冰倩，罗智源，梁华征，陈 瑜

(1. 同济大学附属上海市第四人民医院，上海 200343；2. 上海第六人民医院，上海 200233)

良性前列腺增生(BPH)是引起老年男性排尿障碍的一种常见非恶性疾病，以进行性排尿困难、夜尿频繁及排尿踌躇等为主要临床表现[1]。临床调查显示，60岁以上男性中，50%以上患有BPH，严重影响老年人生活质量[2]。BPH发病机制复杂，有研究表明，表皮细胞生长因子(EGF)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可通过刺激有丝分裂、调控细胞凋亡等方式促进前列腺上皮细胞和基质细胞的增殖，从而压迫尿道，产生一系列的下尿路症状[3]，因此二者的水平变化能够一定程度反映前列腺增生情况。前列腺电切术(TURP)是BPH首选治疗方法，但由于老年人身体条件通常较差，术后尿失禁、感染、逆向射精、性功能障碍等发生率较高，故多采用保守治疗。盐酸坦洛新缓释片是BPH常用的一种治疗西药，可改善前列腺增生引起的残余尿感、夜尿频繁及排尿困难等，但单纯采用该药物治疗效果并不十分满意[4]。中医学认为BPH病位在肾、精室、膀胱，肾虚为本，与饮食、外邪、劳累、情志相关[5-6]。因此，BPH宜从肾论治。以往医家治疗BPH多予口服中药治疗，而老年患者身体功能减退，且大多伴有多种基础疾病，长久内服中药可能加重肝肾代谢负担，增加肝肾毒性，因此，临床中亟需探究更为安全有效的治疗方法。督灸作为一种中医特色外治法，具有益肾通督、温阳散寒、助阳化气、通利水道、恢复膀胱气化功能等功效，且相对于内服药物而言安全性更高，临床中更易为患者接受。基于此，本研究探讨了督灸联合盐酸坦洛新缓释片治疗老年BPH患者的临床疗效及对尿动力学和血清EGF、TNF-α的影响，旨在为有效治疗老年BPH提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断依据《实用泌尿外科学》[7]中BPH标准：①有排尿困难、尿急尿频、夜尿增多、尿潴留及尿不尽等症状；②超声检查显示前列腺不同程度增大，前列腺体积>20 mL；③直肠指检前列腺侧叶肿大，边缘清楚，中等硬度，表面光滑。中医诊断依据《中医辨证诊断疗效标准》[8]中诊断标准，辨证属肾气亏虚型，主症为排尿困难，尿道涩痛，尿频，腰膝酸软；次症为面色晄白，神疲乏力，畏寒肢冷，夜尿增多；舌淡苔薄白，脉沉迟或无力。其中主症必备，次症具备≥2项即可诊断。

1.2纳入标准 ①符合BPH中西医诊断标准，且辨证属肾气亏虚型；②年龄60～80岁；③最大逼尿肌压力≥40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；④临床资料完整；⑤签订知情同意书。

1.3排除标准 ①完全性尿路梗阻者；②反复出现严重尿潴留、结石及血尿等BPH并发症具有手术指征者；③合并神经系统疾病引起的神经源性膀胱者；④伴癌症、血液病等严重疾病者；⑤过敏体质者；⑥伴精神疾病者。

1.4一般资料 根据上述纳入、排除标准，入选同济大学附属上海市第四人民医院和上海第六人民医院2018年10月—2020年6月诊治的老年BPH患者120例，采用随机数字表法随机分为2组各60例。观察组患者年龄61～74(67.5±3.8)岁；病程1～6(4.37±1.29)年；前列腺体积(33.74±3.95)mL。对照组患者年龄62～73(68.0±3.2)岁；病程1～7(4.52±1.42)年；前列腺体积(34.18±4.13)mL。2组年龄、病程、前列腺体积等一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合上海市第四人民医院医学伦理委员会审核通过(2020011-001)。

1.5治疗方法 对照组：口服盐酸坦洛新缓释片(昆明积大制药股份有限公司；国药准字H20051461)0.2 mg/次，每日1次。观察组：在对照组治疗基础上结合督灸治疗。具体方法：患者取俯卧位，充分消毒患者整个背部，涂抹适量督灸粉及生姜汁于督脉及其两侧，将治疗巾平铺在督灸粉上后，于治疗巾上将预先制备的生姜2 500 g粉碎平铺，且压制成厚5 cm、宽15 cm的长方形姜带，将高3 cm、宽5 cm、底5 cm的艾绒放于姜带上，点燃艾柱行督灸，重复且施灸3壮完成1次治疗，隔2 d治疗1次。2组疗程均为4周。

1.6观察指标

1.6.1国际前列腺症状评分(I-PSS)和生活质量指数评分(QOL) I-PSS评分是国际上认可的判断前列腺增生患者症状严重程度的量表，等级分为轻度(评分0～7分)、中度(评分8～19分)和重度(评分20～35分)；QOL评分主要评价患者被本病的困扰程度，评分0～6分，评分越高说明受疾病的影响越大。

1.6.2尿动力学指标 膀胱残余尿量(PVR)：测量前30 min饮水300 mL，以放射性探测仪器测量膀胱区排尿前后改变，计算PVR；最大尿流率(Qmax)：采用重量式尿流计测定，排尿过程注意保护患者隐私，尽量减轻患者心理压力，重复测量3次；最大逼尿肌压力：采用荷兰MMS公司尿动力学检查仪检查，将腹压、膀胱压调整至最大值，直肠导管气囊内充盈液体4 mL，依据30 mL/min速度灌注膀胱，测定最大逼尿肌压力。

1.6.3血清EGF和TNF-α水平 采集治疗前与治疗4周后2组患者清晨空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清EGF和TNF-α水平。

1.6.4临床疗效 治愈：治疗后临床症状基本消失，I-PSS评分减少>90%；显效：治疗后临床症状明显改善，I-PSS评分减少>70%～90%；有效：治疗后临床症状有所改善，I-PSS评分减少>30%～70%；无效：治疗后临床症状无改善，I-PSS评分减少<30%。治愈+显效+有效为总有效。

1.6.5不良反应 记录2组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.7统计学方法 应用SPSS 25.0软件处理数据。计数资料采用例(%)表示，比较采用2检验；计量资料呈正态分布，采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者I-PSS评分和QOL评分比较 2组患者治疗后I-PSS评分和QOL评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组良性前列腺增生患者I-PSS评分和QOL评分比较分)

2.22组患者尿动力学指标比较 2组患者治疗后PVR和最大逼尿肌压力均明显降低(P均<0.05)，Qmax均明显升高(P均<0.05)；观察组患者治疗后PVR和最大逼尿肌压力明显低于对照组(P均<0.05)，Qmax明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组良性前列腺增生患者尿动力学指标比较

2.32组患者血清EGF和TNF-α水平比较 2组患者治疗后血清EGF和TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组良性前列腺增生患者血清EGF和TNF-α水平比较

2.42组患者疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组良性前列腺增生患者治疗4周后疗效比较 例(%)

2.52组不良反应比较 2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，且发率均较低，症状轻，未经干预自行缓解。见表5。

表5 2组良性前列腺增生患者治疗过程中不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

BPH是老年男性群体中发病率较高的一种疾病，且随着年龄增高其发病率呈上升趋势[9]。BPH的发病机制极为复杂，目前尚无确切定论，比较认可的观点是激素水平紊乱所致，整个发病过程与机体衰老密切相关。随着年龄增长，下丘脑-垂体-睾丸性腺轴功能减退，雄激素分泌减少，诱导负反馈调节，刺激促性腺激素的分泌增加，过程中伴随着5α-还原酶和芳香化酶活性增强[10]。雄激素在5α-还原酶作用下被还原成双氢睾酮(DHT)，DHT是机体内生物活性最强的雄激素之一。前列腺中含有大量DHT受体，与DHT结合后可促进前列腺上皮细胞和基质细胞增生[11]。芳香化酶是机体合成雌激素的限速酶，可以催化睾酮脱去19-甲基形成雌二醇，是男性体内雌激素的主要来源。雌激素可以上调IL-10、CXCL9、CD40L、CCR3，下调IL-17C和CCR4等细胞因子的mRNA水平，促进前列腺基质细胞、前列腺上皮细胞和结缔组织增生样生长[12]。TNF-α是重要的免疫调节因子之一，可以与睾丸sertoli细胞上的TNF受体超家族成员结合以激活核转录因子-κB(NF-κB)信号通路，刺激Fasl的表达，启动生殖细胞的凋亡[13]。当机体内TNF-α水平过高时，生殖细胞的过度凋亡导致雄激素分泌减少，再次加重上述负反馈调节所带来的损伤。EGF是一种强生理活性的细胞生长因子，极微量的EGF即能强烈刺激细胞生长，其通过与前列腺上皮细胞中的EGF受体结合，使人前列腺WPMY-1细胞中蛋白质/DNA比值增加，促进细胞有丝分裂，诱导肥大反应，导致前列腺增生[14]。增生的前列腺压迫尿道，从而产生多种下尿路梗阻症状，并且随着病情的不断发展可继发尿路感染、肾功能受损等。

目前多数老年BPH患者由于年龄偏高或存在其他并发症不具备手术指征，只能进行保守治疗。盐酸坦洛新缓释片有效成分主要为坦索罗辛，其可选择性阻断α1肾上腺受体，抑制平滑肌及血管收缩，从而降低尿道压力，改善排尿障碍，缓解下尿路症状[15]，但仅采用盐酸坦洛新缓释片治疗不能缩小前列腺体积，无法从根本上解决疾病，且不良反应较多，一旦停药症状还容易出现反复，对患者造成极大的困扰。因此，探寻更为安全有效的治疗方法对BPH的治疗意义重大。

中医学按照BPH临床表现及结合前列腺的解剖位置和生理功能，可归于“淋证”“癃闭”等范畴。《素问·六元正纪大论》中提出：“淋者，淋沥不尽，如雨淋而下。”《素问·五常政大论》中提出：“其病癃闭，邪伤肾也。”中医理论认为，BPH发病与肾气不足或瘀血、湿热造成的膀胱气化不利相关；认为老年BPH患者肾气渐衰，气血不足，机体真阳真阴逐渐衰减，从而使阴阳处于动态不平衡状态，影响脏腑功能[16]。真阳不足，则会使阳虚不能温煦，气化不利，造成下焦虚寒，水不得化，易造成尿不尽、尿急、尿频等症状；且会使阳虚不能固涩，容易造成小便滴沥、尿失禁等。真阴不足，阴液耗伤，则会造成下焦虚热，热扰精室，容易造成排尿困难、血尿、尿急、尿频等。治疗BPH应以益肾通督、温阳散寒为原则。灸法是祖国医学传统特色的外治法之一，灸法用于BPH方面获得良好疗效[17]。《灵枢》曰：“阴阳俱虚，火自当之。”而这里的“火”即为灸法。对于阳虚诸证，即可施灸以祛寒温阳，如《素问·调经论》所言：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之。”督脉为人体后背的重要经脉之一，为阳脉之海，总督人体一身之阳气，可沟通全身经络，激发人体抗衰防老之正气，抗病祛邪。《素问·骨空论》曰：“督脉者……与太阳起于目内眦……络肾。”督脉与肾和膀胱气血相通、经络相连，而肾与膀胱相表里，肾主水，通过肾气的“开”与“阖”调节体内水液平衡；膀胱为州都之官，主司尿液的贮存与排泄，气化则能出，因此督脉可以调节肾之开阖和膀胱之气化。艾草为纯阳之草，艾灸能够激发人体的阳气，故而督灸具有益肾通督、温阳散寒、通利水道之功效，可生发阳气、疏通经络，调整脏腑功能以及提高人体的免疫力[18]。此外，现代医学研究表明督灸自动发热为人体提供能量，可激活机体免疫功能，从而增强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性，减轻机体炎症反应；通过督灸热疗使背部的毛细血管扩张，从而促进药物快速渗透到皮下，且能够循经络快速产生治疗作用，直达病变部位，不会产生毒副作用[19]。因此，对督脉进行艾灸可通过调节脏腑功能，激发人体阳气，以散寒温阳，助阳化气，恢复肾之开阖与膀胱之气化功能，从而达到通利水道之效。

本研究结果显示，观察组患者治疗后QOL评分、I-PSS评分、PVR、最大逼尿肌压力及血清EGF、TNF-α水平均低于对照组，Qmax和治疗总有效率高于对照组。提示督灸联合盐酸坦洛新缓释片治疗老年BPH可显著减轻患者症状，改善患者尿动力功能，提高患者生活质量，其作用机制可能与抑制前列腺上皮细胞和间质细胞增生以及维持适当生理浓度的雄激素水平，从而缓解尿道压力有关，但其具体作用还需后续增加样本量深入研究，以提供可靠参考依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。