蛭岩消积方联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床研究

王宗玉，吴宗璘，谢雪焜，林栋毅，白 涛，陈一贞，谢小慧，陈 闯

(1. 广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530021；2. 广西中医药大学，广西 南宁 530200；3. 玉林市红十字会医院，广西 玉林 537000；4. 赣州市南康区中医院，江西 赣州 341400)

原发性肝癌简称肝癌，是来源于肝细胞或肝内胆管上皮的恶性肿瘤，其发病率和致死率非常高，在全世界癌症相关死亡原因中位居第二位[1]。在我国的所有恶性肿瘤中，肝癌的发病率居第四位，死亡率居第二位[2]。目前肝癌的主要治疗方法为外科手术和非外科手术方法[3]。在非外科手术方法中，肝动脉化疗栓塞术(TACE)是最有效、最成熟的治疗方法，被认为是巨块性、多发性肝癌无法手术切除者的首选局部治疗方法[4]。但目前TACE治疗仍存在治疗后易出现栓塞后综合征及易复发等问题。近年研究证明，TACE治疗联合其他非手术治疗方法如放疗、分子靶向药物、免疫治疗和中药可能会较单纯TACE治疗有更好的临床疗效[5-7]。蛭岩消积方是本课题组治疗肝癌的常用经验方，已应用于临床治疗肝癌多年，其联合TACE治疗肝癌可以提高疗效。本研究旨在进一步观察蛭岩消积方联合TACE治疗肝癌患者的临床疗效以及对甲胎蛋白(AFP)、肝功能、凝血功能的影响，为肝癌的临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准参照中华人民共和国卫生部颁发的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[8]的诊断标准。肿瘤分期采用巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC 分期)[9]。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准；②BCLC分期为B期；③年龄≥18 岁；④符合TACE手术适应证；⑤无TACE手术禁忌证；⑥无法或不愿意接受姑息性手术、放疗、系统化疗、靶向或免疫治疗；⑦Karnofsky评分(KPS)≥60 分；⑧预计生存期≥3 个月；⑨所有患者及家属均知情，自愿配合治疗并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①TACE治疗前已经接受过除手术以外治疗(消融、放射、化学治疗等)的患者；②合并严重的重要脏器疾病者；③合并其他恶性肿瘤或转移性肝癌者；④严重凝血功能障碍者；⑤大量恶性腹腔积液或门脉主干完全栓塞者；⑥精神障碍或不配合随访工作、依从性差者；⑦重要临床数据或随访数据缺失者。

1.4脱落标准 ①观察期间发生药物过敏或严重不良反应或其他意外事者；②观察期间病情恶化或死亡者;③不愿继续接受研究，依从性差不能执行本研究方案者;④研究过程中违背研究方案或者服用影响疗效评价的药物者；⑤转换治疗方案者。

1.5一般资料 本研究采用开放式随机对照临床研究方法，严格参照纳入标准和排除标准纳入2018年5月—2020年6月广西医科大学附属肿瘤医院肝脏胆道科、肝脏胰腺科、介入科、中医科的门诊或者住院治疗的BCLC分期为B期的肝癌患者85例，其中3例因主动退出脱落，2例因改变治疗方案脱落，最终纳入80例。应用随机数字表法产生随机序号，并用不透明信封隐藏，按照患者就诊的先后顺序入组，分为TACE组40例和中西医联合组40例，2组患者性别、年龄、乙型肝炎情况、TACE栓塞材料、TACE用药方案、Child-Pugh分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经广西医科大学附属肿瘤医院伦理学委员会审批通过(LW2022041)。

表1 2组原发性肝癌患者一般资料比较

1.6治疗方法

1.6.1TACE组 参照文献[10]给予TACE治疗，TACE操作如下：采用Seldinger法经皮动脉穿刺，利用短导丝置入导管鞘，然后术前行影像学检查明确肿瘤位置、数目、大小及血管供应关系后，将插管超选择性插至肿瘤供血动脉, 以适当的速度灌注抗癌药物或联合微粒、微球、碘化油等进行个体化栓塞治疗, 从而使肿瘤因供血减少或中断发生缩小、坏死。术后观察时间为12周。

1.6.2中西医联合组 在TACE术后1～2 d开始口服蛭岩消积方。蛭岩消积方组成：岩黄连12 g、水蛭3 g、白花蛇舌草15 g、绞股蓝10 g、柴胡10 g、莪术9 g、党参10 g、薏苡仁15 g。中药饮片均由广西医科大学附属肿瘤医院药房提供，所有研究用药均一次性采购，每日1剂，煎成300 mL，早、晚饭后30 min温服，中药疗程为12周。

1.7观察指标

1.7.1实体瘤疗效 治疗期间，每4周复查1次肝脏CT平扫+增强或者肝脏MRI平扫+增强，治疗第12周进行疗效评价。肿瘤的疗效评价参考《实体瘤反应评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1 版》[11]。完全缓解(CR)：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结(无论是否为目标病灶)短轴值必须<10 mm；部分缓解(PR)：以临界直径的总和为参照，所有目标病灶直径的总和至少减少30%；疾病稳定(SD)：以目标病灶半径的总和最小值为参照，既达不到缓减标准，也达不到恶化标准；疾病进展(PD)：以目标病灶直径总和最小值为参照(包括最小值等于临界值)，所有目标病灶直径总和至少增加20%，另外直径总和增加的绝对值必须>5 mm(出现新的病灶也可认为是恶化)。客观缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.7.2中医症状 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]对患者治疗前和治疗第12周主要症状和次要症状进行评分，主症和次症按病情程度分级量化标准分为无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。主症积分+次症积分为总评分。

1.7.3肿瘤指标和肝功能 治疗前和治疗第12周检测血清甲胎蛋白(AFP)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。

1.7.4凝血功能指标 治疗前和治疗第12周检测凝血酶原时间(PT)。

1.7.5KPS评分和体重 记录治疗前和治疗第12周的KPS评分和体重。KPS评分80分以上为生活自理，50～70分为生活半自理，50分以下为生活需要别人帮助，KPS评分越高说明健康状况越好。

1.7.6安全性 监测治疗前和治疗第12周的血常规、尿常规、肝肾功能和心电图，记录治疗期间出现的不良反应，包括种类、发生时间、严重程度、处理措施等。

2 结 果

2.12组实体瘤疗效 中西医联合组的客观缓解率、疾病控制率均明显高于TACE组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；中西医联合组的进展率低于TACE组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组原发性肝癌患者治疗12周后实体瘤疗效比较 例(%)

2.22组中医症状总评分比较 2组治疗第12周中医症状总评分均较治疗前明显下降(P均<0.05)，中西医联合组治疗第12周的中医症状总评分明显低于TACE组(P<0.05)。见表3。

表3 2组原发性肝癌患者中医症状总评分比较[M(Q1，Q3)，分]

2.32组血清AFP水平比较 2组治疗第12周AFP水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，中西医联合组治疗第12周的AFP水平明显低于TACE组(P<0.05)。见表4。

表4 2组原发性肝癌患者AFP比较[M(Q1，Q3)，ng/mL]

2.42组肝功能指标比较 2组治疗第12周ALT、AST、TBil水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，2组治疗第12周ALB水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)；中西医联合组治疗第12周的ALT、AST、TBil水平均明显低于TACE组(P均<0.05)，ALB水平明显高于TACE组(P<0.05)。见表5。

表5 2组原发性肝癌患者肝功能指标比较

组别例数ALB/(x±s,g/L)治疗前治疗第12周tPTBil/[M(Q1,Q3),μmol/L]治疗前治疗第12周ZPTACE组4033.71±5.7636.75±4.843.2590.00218.25(12.93,39.80)13.55(10.00,20.80)2.8120.005中西医联合组4035.68±6.4938.91±4.283.6760.00121.05(13.95,37.25)10.50(8.15,17.18)4.644<0.001Z/t1.4382.1060.0771.992P0.1550.0380.9390.046

2.52组凝血功能指标比较 2组治疗第12周PT均较治疗前明显缩短(P均<0.05)，且中西医联合组治疗第12周的PT明显短于TACE组(P<0.05)。见表6。

表6 2组原发性肝癌患者凝血功能指标PT比较[M(Q1，Q3)，s]

2.62组体重和KPS评分比较 治疗第12周，TACE组体重明显低于治疗前(P<0.05)，中西医联合组体重无明显变化(P>0.05)。2组治疗第12周KPS评分均较治疗前明显升高(P均<0.05)，中西医联合组明显高于TACE组(P<0.05)。见表7。

表7 2组原发性肝癌患者体重和KPS评分比较

2.72组治疗安全性 监测2组患者的血常规、尿常规、肝肾功能和心电图，均未见与药物直接相关的不良反应。所有患者观察期间均未出现不良反应。

3 讨 论

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国的肝癌发病人数居世界前列，其发病率约占全球的55%[13]，只有极少数患者获得手术治疗的机会，对于失去手术治疗时机的中晚期肝癌患者，TACE被认为是首选的、最佳的治疗方法[14]。TACE通过导管向肿瘤供血动脉局部灌注化疗药物，使局部的药物浓度升高，从而发挥更强的杀伤肿瘤细胞的功效，同时使用栓塞剂堵塞肿瘤供血动脉以中断肿瘤的供血，造成肿瘤缺血坏死。但TACE术后常出现不同程度的发热、恶心、呕吐、腹胀、肝功能损害等，针对这些术后并发症的护肝、抗感染、止吐等对症支持治疗并未能取得理想的效果，同时因肝动脉变异性、肿瘤本身特点以及TACE 栓塞不完全或者术后侧支循环建立等原因，部分治疗无法控制肿瘤的发展[15]。

肝癌属于中医学“肝积”“积聚”“癥瘕”“黄疸”“胁痛”等范畴，主要发病原因为情志不调、饮食不节、外邪入侵。《金医翼·积聚统论》说：“凡忧思郁怒，久不得解者，多成此疾。”《景岳全书·痢疾·论积垢》曰：“饮食之滞，留蓄于中，不化不行，有所阻隔者，乃为之积。”肝郁导致气机不畅、脉络不和；脾虚则出现水湿不运、湿痰内聚、阻滞气机，故脾虚气滞，湿浊不化；血运无力，导致血瘀痰湿阻络，日久或血络瘀结不通则痛，或血瘀痰凝毒聚、相互胶结、积而成块，则可见胸胁作痛，出现上腹肿块。肝癌是在正虚的基础上，多个致病因素相互作用，造成了机体的阴阳失调、脏腑经络气血功能的障碍，最终引起了气滞、血瘀、痰凝和毒聚的形成而发生的。

蛭岩消积方是广西医科大学附属肿瘤医院治疗肝癌的院内中药制剂，该方已获得我国的发明专利授权(专利号：ZL 2017 1 0028395.X)。蛭岩消积方以清利湿热、化瘀解毒为主要功效，辅以理气、健脾，针对肝癌本虚标实，虚实夹杂，气滞、血瘀、湿热、毒邪相互搏结的特点而设。方中岩黄连性凉，味苦，具有清热解毒、利湿、止痛止血等功效；水蛭味咸平，具有破血瘕积聚、利水道功效，共为君药。白花蛇舌草味苦、淡，性寒，可清热解毒、消痛散结、利尿除湿，绞股蓝益气健脾、清热解毒，共为臣药。柴胡疏肝理气，莪术行气止痛、破血消积，共为佐药。党参、薏苡仁健脾补气，以防诸药耗气伤血，为使药。方中主要药物岩黄连和水蛭属广西特色药物(壮药)，其中岩黄连属罂粟科紫堇属植物，主要分布在广西、贵州、云南、四川等省，是广西民间用于治疗肝炎、肝硬化疾病的常用地方民族用药[16]。王阳[17]报道，岩黄连注射液可明显改善肝癌行介入治疗患者的肝功能，缓解临床症状。本课题组对该方的君药岩黄连及水蛭进行了药理学研究，发现岩黄连水提物及水蛭中主要成分水蛭素能抑制肝癌HepG2细胞增殖、凋亡、迁移能力，其作用机制可能分别与上调NF-κBp65及抑制VEGF表达有关[18-19]。另一主要药物水蛭归肝经，功效为破血逐瘀、通经消癥，主治癥瘕痞块[20]。有研究表明水蛭是通过抑制肿瘤血管的生成来发挥抗肿瘤疗效[21-22]。本课题组在前期研究中通过网络药理学方法分析含水蛭经方，发现水蛭可能是通过抗血栓形成的机制来改善肿瘤微环境[23]。另外，本课题组前期基础研究发现蛭岩消积方水提取物能通过浓度和时间依赖性抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，并诱导其凋亡，其作用机制可能是通过调节DNAJB6起作用[24]。

本研究结果显示，2组患者治疗后中医症状评分、AFP水平降低、肝功能及凝血功能改善、KPS评分增高，中西医联合组患者治疗后的客观缓解率、疾病控制率、KPS评分均高于TACE组，中医症状评分、AFP、肝功能指标、凝血功能指标均显著低于TACE组，说明蛭岩消积方联合TACE术治疗肝癌较单纯TACE治疗在提高疗效及改善临床症状、肝功能和凝血功能方面具有明显优势，且蛭岩消积方改善凝血功能是以降低PT为主，提示蛭岩消积方可能具有降低出血风险的功效，这是后续研究值得进一步关注的。TACE组治疗后的体重较治疗前有所下降，中西医联合组治疗后体重无明显变化，说明中西医联合治疗较单纯TACE治疗在维持体重的稳定性方面更具有优势。

综上所述，蛭岩消积方联合TACE术治疗肝癌可以提高实体瘤的客观缓解率、疾病控制率，减轻TACE术后肝损害，改善凝血功能和临床症状，维持体重稳定，其具体机制可能通过抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，上调肿瘤相关基因表达来实现，从而达到治疗肝癌的目的。但本研究尚存在不足之处，一是未开展多中心大样本的疗效和安全性研究，二是未开展生存分析的研究，蛭岩消积方是否会对肝癌TACE治疗后远期疗效产生影响，这些均需进一步探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。