警惕成人隐匿型自身免疫糖尿病

王硕　高凌

什么是成人隐匿型自身免疫糖尿病

成人隐匿性自身免疫糖尿病（LA-DA）是一种自身免疫性疾病，以胰岛B细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征，临床早期LADA患者不依赖胰岛素治疗。是我国成年人中最常见的自身免疫糖尿病类型。流行病学研究报道，18岁以上我国初诊T2DM患者中LADA患病率为6.1%;若以30岁为截止点，则LADA患病率为5.9%;新发TIDM患者中LADA约占65%。若依照2018年糖尿病流调数据推测，我国现有LADA患者逾1000万。

成人隐匿型自身免疫糖尿病的特点

LADA特征性的表现为成年人胰岛自身抗体阳性或胰岛自身免疫T细胞阳性，且诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。2019年世界卫生组织（WHO）将LADA归为混合型糖尿病，认为LADA是一种独立的糖尿病类型;而美国糖尿病协会（ADA）将其归为1型糖尿病（TIDM）亚型。主要是由于LADA发病机制同于l型糖尿病（TIDM），是自身免疫导致胰岛B细胞受损;但早期的临床表现却与2型糖尿病（T2DM）相似。LADA早期无症状阶段可持续数年，其临床过程可分为非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖阶段。在非胰岛素依赖阶段，患者表现与T2DM相似，口服降糖药物治疗可控制血糖，无自发酮症倾向。但LADA的胰岛B细胞功能衰退速度较T2DM快（C肽减低速度是T2DM的3倍），较经典TIDM缓慢。当患者胰岛B细胞功能显著不足，导致糖尿病酮症或酸中毒，必须胰岛素治疗而进入胰岛素依赖阶段。LADA进展为胰岛素依赖的时间异质性大，与起病年龄、抗体滴度和多个胰岛抗体阳性有关;其中GADA滴度是LADA患者胰岛B细胞功能衰竭最强的预测指标。LADA易伴发其他自身免疫病。较常见的自身免疫病包括自身免疫性甲状腺病、乳糜泻、Addison病和自身免疫性胃炎等。此外，LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征（APS）的一个重要组成部分，常表现为伴发自身免疫甲状腺病的APSⅢ型。

成人隐匿型自身免疫糖尿病的并发症

糖尿病微血管并发症在糖尿病早期（病程<5年），LADA视网膜及肾脏病变患病率与TIDM相似，低于T2DM。随着病程延长（病程>5年），LADA血糖控制更差，其患病率接近甚至高于T2DM。LADA的神经病变患病率普遍高于T2DM。

动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）尽管LADA的ASCVD高危因素如高血压、血脂紊乱、中心性肥胖均明显低于T2DM，但多数研究发现LADA的AS-CVD患病率及死亡率与T2DM相似。

成人隐匿型自身免疫糖尿病的诊断和检测

LADA的诊断标准为：①发病年龄≥18岁;②胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性;③诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。

具备上述3项，可以诊断LADA。因此，GADA是诊断LADA最敏感的免疫指标，但中国人群LADA患者CADA阳性率仅为67%，故中国人群LADA筛查常在CADA基础上，联合IA-2A、ZnT8A和IAA检测，以提高诊断敏感性。此外，部分抗体阴性的临床诊断T2DM的患者存在对胰岛蛋白的细胞免疫反应，也应诊断为LADA。根据成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版），建议对所有新诊断的表型为T2DM的患者进行GADA筛查，旨在尽早、避免遗漏诊断LADA。如果考虑成本和检测可及性，建议选择具有LADA高危因素的糖尿病患者进行抗体筛查。LADA高危者可伴有以下临床特征：有TIDM或自身免疫病家族史、非肥胖体型（BMI<25千克/平方米）、起病年龄<60岁。如果GADA阴性，但临床高度疑似LADA，应进一步检测I-A-2A、ZnT8A、IAA或Tspan7A等胰岛自身抗体;有条件尚可行胰岛抗原特异性T细胞检测。

成人隐匿型自身免疫糖尿病的治疗

LADA治疗的总目标为，达到理想的糖代谢控制水平;调控胰岛自身免疫反应，保护胰岛B细胞功能;预防糖尿病并发症及伴发症。

血糖控制目标

LADA患者的HbAlc水平建议通常控制在7%以下;根据年龄、病程、预期寿命、并发症或并发症的严重程度等制定个体化控制目标。对于血糖控制达标者，每6个月检测1次HbAle;对更改治疗方案或血糖控制未达标者，每3个月检测1次HbAle。对于大多数LADA患者，建议空腹血糖控制在4.4～7.2毫摩尔/升，餐后<10毫摩尔/升。孕期目标是空腹血糖控制在3.9～5.3毫摩尔/升，餐后l小时血糖6.1～7.8毫摩尔/升，餐后2小时血糖5.6～6.7毫摩尔/升。

降糖药物

胰岛素 胰岛素治疗可以通过促进胰岛休息和诱导免疫耐受，保护LADA患者胰岛β细胞功能。对于伴有CA-DA高滴度、多个胰岛自身抗体、低C肽水平或血糖控制不佳的LADA患者，尽早启用胰岛素治疗;而对于CADA低滴度、C肽水平或血糖控制较好者，可以选择适宜的口服降糖药物治疗。

DPP-4i DPP-4i可使DPP-4酶失活，提高CLP-1水平，促进胰岛β细胞分泌胰岛素而降低血糖。此外，DPP-4i可抑制免疫细胞CD26分子DPP-4酶活性，具有免疫调节作用。LADA患者单用或合用西格列汀、沙格列汀治疗，可以保护胰岛β细胞功能。共识建议在无禁忌证的情况下，LADA患者可选择DPP-4i治疗。

TZD药物 TZD药物激活细胞内过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），可增强胰岛素敏感性，具有抗炎及免疫调节作用。建议在无用药禁忌情况下，可使用TZD治疗LADA。但须密切关注水肿、心功能、贫血、骨折等副作用。

GLP-1RA GLP-1RA作用于胰岛β细胞，促进胰岛素合成和分泌;作用于胰岛α细胞，抑制胰高糖素释放;并可抑制食欲、减缓胃排空而降低血糖。GLP-1RA可通过激活免疫细胞的GLP-1R，发挥负性免疫调节作用。尽管GLP-1RA对T2DM患者减重、降糖、心肾保护等方面有明确获益，但治疗LA-DA研究有限。建议CLP-1RA可应用于尚有一定胰岛功能的LADA患者。

SGLT2i SGLT2i可促進尿糖排泄而降低血糖。建议对C肽水平较高且合并心肾并发症或超重的LADA患者可以考虑使用SGLT2i。需注意SGLT2i可能增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，应监测血酮水平。

双胍类药物 二甲双胍是T2DM的一线用药，可以改善TIDM患者胰岛素敏感性，减轻体重，降低LDL-C水平及动脉粥样硬化风险。建议在无用药禁忌情况下，可采用二甲双胍联合其他适宜药物治疗LADA。

糖苷酶抑制剂 对于胰岛功能较好的LADA患者，可考虑根据并发症和血糖控制水平，选择糖苷酶抑制剂作为三联药使用。

磺脲类药物 磺脲类药物使LADA胰岛功能减退更快，这可能与其直接作用于胰岛β细胞，促进胰岛素释放和加速β细胞凋亡有关。建议LADA患者避免使用磺脲类药物。

免疫调节剂

维生素D 维生素D可通过维生素D受体（VDR）发挥抗炎及免疫调节作用。使用1α-羟基维生素D₃与胰岛素联合治疗LADA患者，较单用胰岛素组能更好地改善空腹C肽水平，鉴于我国维生素D缺乏者众多，且维生素D有保护胰岛功能的效果，建议LADA患者合用维生素D治疗。

雷公藤多甙 雷公藤多甙是具有抗炎免疫调节作用的中药。可以试用小剂量雷公藤多甙联合治疗LADA。

GAD疫苗和单克隆抗体及细胞治疗

目前尚处研究阶段，疗效及预后仍需更大规模的临床研究证实。