术后放疗在完整切除的胸腺肿瘤治疗中的价值

郝秀秀，方文涛，谷志涛

0 引言

胸腺肿瘤是一种相对罕见的胸部实体肿瘤，常位于前纵隔，发病率约3/100万[1]。然而，随着计算机断层扫描（CT）被广泛用于肺癌筛查，越来越多的前纵隔病变也被偶然发现。因此，胸腺肿瘤是亟待重新认识并予以重视的胸部疾病。

世界卫生组织（World Health Organization,WHO）将胸腺肿瘤归类为上皮源性恶性肿瘤，分为胸腺瘤、胸腺癌以及胸腺神经内分泌肿瘤[2]。其中，胸腺瘤最为常见，其次是胸腺癌，胸腺神经内分泌肿瘤最为罕见。不同组织学类型的胸腺肿瘤预后存在差异，完整切除的胸腺癌及胸腺神经内分泌肿瘤的预后不及胸腺瘤[3-4]。

Masaoka-Koga（MK）分期是基于肿瘤侵犯范围的胸腺肿瘤经典手术—病理分期系统，已经沿用40余年[5]，目前大多数研究仍沿用该分期系统，但是MK分期对肿瘤的描述不够全面[6]。美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）制定的第八版TNM分期系统[7]于2015年正式启用，与MK分期相比，第八版TNM分期更加细化了肿瘤的局部侵犯范围，还对肿瘤淋巴结转移和远处转移的情况加以区分。鉴于目前绝大多数的临床证据是基于MK分期的结果，目前的ESMO（European Society for Medical Oncology）胸腺肿瘤指南[8]建议采用MK分期进行临床决策，直到有更多的数据支持新分期的使用。

放疗是胸腺肿瘤综合治疗中重要的治疗方式，包括手术切除后的术后辅助放疗（postoperative radiotherapy,PORT）、不可切除肿瘤的根治性放疗及新辅助治疗，以及转移性肿瘤的姑息放疗等。对于未能完整切除的胸腺肿瘤患者，PORT有助于减少术后复发、提高远期生存。对于完整切除肿瘤的患者，术后辅助放疗的适应证目前尚未明确。一些回顾性研究显示胸腺肿瘤患者术后复发率较高，即使根治切除术后也需行辅助放疗，但是另有一些研究显示，术后辅助治疗并不能减少术后复发，不能延长患者生存期[9-11]。至今为止，尚无Ⅲ期临床研究结果证实胸腺肿瘤完整切除术后辅助放疗的价值，也缺乏有关胸腺肿瘤术后辅助放疗不良反应的系统性研究报道。本文就术后辅助放疗的价值及存在的问题作一综述。

1 完整切除胸腺瘤的术后放疗

对于完整切除的胸腺肿瘤患者而言，不同指南对于术后放疗在治疗中的价值有不同的意见。NCCN（National Comprehensive Cancer Work）胸腺瘤与胸腺癌指南[12]认为Ⅰ期胸腺瘤患者无需术后辅助放疗，Ⅱ～Ⅳ期切缘阴性、包膜侵犯的胸腺肿瘤可考虑术后辅助放疗。而ESMO胸腺肿瘤指南[8]中对于术后放疗的选择是在MK分期的基础上，根据WHO分型将胸腺瘤与胸腺癌区别开来，且胸腺瘤的不同分型也有不同的治疗方案，Ⅰ期胸腺瘤患者无需术后辅助放疗，而Ⅱ期患者根据胸腺瘤的类型决定是否放疗，预后相对较差的Β2（Ⅱb）、Β3（Ⅱa+Ⅱb）型胸腺瘤可考虑术后辅助放疗，而预后相对较好的A型、AΒ型、Β1型无需放疗，Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者需要术后放疗，而Ⅰ～Ⅳ期胸腺癌术后均可考虑术后放疗。基于中国胸腺瘤研究协作组（Chinese Alliance of Research for Thymomas,ChART）数据库建立的胸腺肿瘤复发预测模型，发现T1期胸腺瘤以及T2/T3期A/AΒ/Β1型胸腺瘤（低危组）的复发转移概率远低于T2/T3期Β2/Β3型胸腺瘤及T1～T3期胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤（高危组）（2.7%vs.20.1%,P＜0.001）[13]。因此，ChART建议根据术后复发高危的分组采取不同的术后辅助治疗方案，见表1。

表1 术后辅助治疗完整切除的胸腺肿瘤Table 1 Adjuvant therapy for completely resected thymic epithelial tumors

1.1 Ⅰ期胸腺瘤

多项研究表明，完整切除的Ⅰ期胸腺瘤患者术后有良好的生存率，没有PORT的适应证[14-15]。ChART对1994—2012年18个中心的511例MKⅠ期胸腺肿瘤患者进行分析，其中358例行单纯手术，153例行术后放疗，5年总生存率（OS）分别为99%和97%，10年OS分别为99%和91%，差异无统计学意义[11]。在一项基于美国SEER数据库的大型研究中，Forquer等对901例胸腺瘤及胸腺癌患者进行分析，其中316例行单纯手术，585例行术后放疗，结果显示PORT对MKⅠ期患者没有额外获益，甚至有不利影响[15]。另一项基于美国国家癌症数据库（National Cancer Database,NCDΒ）的研究也显示PORT对Ⅰ期患者生存率影响不大[16]。因此，无论是NCCN、ECMO指南，还是ChART均不推荐对Ⅰ期胸腺瘤进行术后辅助治疗。

1.2 Ⅱ/Ⅲ期胸腺瘤

对于完整切除的Ⅱ期胸腺肿瘤，术后是否进行放疗仍然存在争议。既往研究显示在手术完整切除的Ⅱ期胸腺瘤中，10年累积复发率仅为8%，因此，患者可能从辅助放疗中获益甚微[17]。一项韩国的多中心研究分析了2000—2013年1724例Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤患者生存情况，亚组分析显示Ⅱ期患者PORT组和非PORT组5年无复发生存（RFS）（96.3%vs.96.6%,P=0.622）或5年OS（94.6%vs.93.8%,P=0.839）方面差异无统计学意义，提示对于Ⅱ期患者而言，手术的完整切除即可获得长期生存[18]。而在另一项研究中，Korst等对22项MKⅡ/Ⅲ期胸腺肿瘤术后辅助放疗的研究进行荟萃分析，结果显示对MK Ⅱ/Ⅲ期胸腺肿瘤完全切除后加用辅助放疗并不降低总复发率，不应常规进行辅助性放疗[19]。

但是，Zhou等[20]对3823例胸腺瘤患者进行分析，其中2096例接受术后放疗，1727例仅行手术治疗，结果显示接受PORT的Ⅱ期（HR=0.57;95%CI: 0.41～0.80;P=0.001）胸腺瘤患者有更好的总生存率，与上述研究结果并不一致。另外，Jackson等研究显示，PORT对ⅡA期患者的OS没有显著影响，但接受术后辅助放疗的ⅡΒ期胸腺瘤患者OS更长（P=0.004）[16]。Rimner等对ITMIG回顾性数据库中1263例完整切除的MKⅡ期/Ⅲ期胸腺瘤患者进行分析，发现术后放疗对患者5年及10年OS有明显获益，多因素分析显示更早的分期、更小的年龄与更好的OS相关，其中Β1-3型胸腺瘤获益显著[10]。

PORT可能使肿瘤侵犯周围器官的Ⅲ期胸腺瘤患者获益。Tateshi等对五项研究中4746例完整切除的MKⅡ～Ⅲ期胸腺瘤患者进行荟萃分析，其中2408例患者接受了术后放疗，结果显示MKⅢ期患者行术后放疗与更好的OS相关（HR=0.72;95%CI:0.55～0.95;P=0.02）[21]。Tang等对90例pT3N0M0胸腺肿瘤患者进行预后分析，其中41例胸腺瘤，49例胸腺癌，发现PORT与更好的DFS和OS相关[22]。Zhou等研究结果显示接受PORT的Ⅲ期（HR=0.73;95%CI:0.59～0.90;P=0.004）胸腺瘤患者有更好的总生存率[20]。然而，一项基于JART数据库1265例Masaoka Ⅱ～Ⅲ期胸腺肿瘤患者的回顾性研究得出不同的结论，PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。由此可见，对于外科手术根治性切除的Ⅱ～Ⅲ期病例是否能够通过辅助放疗获益仍存在很大争议，即便是上述地区性数据库大病例组分析仍然未能得到明确结论，需要更高等级证据支持。目前，有两项Ⅲ期临床试验[23]，招募Ⅱ或Ⅲ期完全切除的胸腺肿瘤患者，验证术后辅助治疗的效果，见表2，希望这些试验的结果为改善我们的临床决策提供良好的数据。

表2 Ⅲ期辅助放疗临床试验Table 2 Clinical trials of stage Ⅲ adjuvant RT

2 完整切除胸腺癌及胸腺神经内分泌肿瘤的辅助放疗

胸腺癌是胸腺肿瘤中恶性程度较高的组织学类型，胸腺癌切除后的复发率（约40%）明显高于胸腺肿瘤（10%～15%）[24]。与胸腺肿瘤相比，胸腺癌切除后的PORT可能对复发率以及总生存率产生更有意义的影响。胸腺癌常采用以手术为主的综合治疗，术后放疗用以控制疾病的局部复发。一些研究提示术后放疗使MKⅡ期及Ⅲ期胸腺癌患者获得显著的生存期获益。日本胸腺研究会（Japanese Association for Research of the Thymus,JART）对1265例MKⅡ期及Ⅲ期胸腺肿瘤患者进行分析，其中有155例胸腺癌（12.3%）和1110例胸腺瘤（87.7%）。403例（31.9%）接受了PORT，结果显示Ⅱ期和Ⅲ期胸腺癌的PORT与RFS增加有关（P=0.003），而PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。Jackson等对NCDΒ数据库中2004—2012年4056例胸腺瘤及胸腺癌患者进行回顾性分析，其中2001例（49%）接受了PORT，结果显示接受PORT的胸腺癌患者OS获得显著获益（HR=0.79,95%CI:0.64～0.97,P=0.025）[16]。Ahmad等对1042例胸腺癌患者进行分析，结果显示术后放疗与更好的RFS和OS相关[25]。

胸腺神经内分泌肿瘤是胸腺肿瘤中最罕见的类型，术后放疗在治疗中的作用尚未明确。由于神经内分泌肿瘤的罕见性，目前术后辅助放疗的研究较少。一项基于ITMIG和ESTS（European Society of Thoracic Surgeons）数据库的大型回顾性研究显示，术后放疗与胸腺神经内分泌肿瘤的预后无显著相关性，而病理分期和手术切除的完整性是最重要的预后因素[26]。而另一项基于SEER数据库的研究结果显示，术后放疗使Masaoka-KogaⅡΒ～Ⅳ期胸腺神经内分泌肿瘤患者生存获益[27]。ESMO指南推荐应在手术后三个月内进行术后辅助放疗[8-9,25,28]，而对于未能完整切除的胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤，有必要进行术后辅助放疗[4,9,25,28]。

3 总结和展望

胸腺肿瘤是一种相对罕见的纵隔恶性肿瘤，基于既往筛查的研究结果，在0.5%～0.9%的筛查人群中发现有前纵隔病变[29-31]，而随着体检中胸部影像学筛查的普及，纵隔病变检出率可能较前增多。由于胸腺肿瘤的发病率相对较低，很难开展前瞻性随机对照研究，导致目前关于术后放疗的研究较为有限，且现有的研究数据及结论存在矛盾。一些基于大型数据库的回顾性研究显示PORT对于R0切除后的Ⅰ期胸腺瘤没有明显生存获益，对于Ⅱ及Ⅲ期胸腺瘤的生存获益仍有争议，PORT与复发无明显相关，而对于胸腺癌的生存和复发有获益[9-11,25,28,32]。目前大部分对PORT适应证及疗效的研究是基于MK分期系统，而基于第八版TNM分期的PORT相关研究较少，基于该分期的PORT适应证及疗效待更多临床证据的明确。

尽管胸腺肿瘤是相对罕见的肿瘤，但随着人们对其认识的不断加深，术后放疗的适应证也会更加明确。对于完整切除的胸腺肿瘤，应当根据肿瘤分期、切除范围、组织学类型的不同决定是否进行术后放疗。