藤草胜湿汤治疗脾肾阳虚兼风湿内扰型特发性膜性肾病的临床疗效及安全性观察※

王 刚 董叶朋 武晓妹 张 宇 李 宁 胡金焕

(1．河北中医学院第一附属医院肾病一科，河北 石家庄 050011；2．河北中医学院研究生学院2020级硕士研究生，河北 石家庄 050091；3．河北中医学院研究生学院2019级硕士研究生；河北 石家庄 050091；4．河北省胸科医院肾内科，河北 石家庄 050041；5．河北中医学院第一附属医院肿瘤一科，河北 石家庄 050011)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是临床常见的一类难治性慢性肾脏疾病之一，是成人肾病综合征常见的病理类型。近年来研究显示，IMN患病率呈逐年上升趋势[1]。目前针对IMN的治疗，除利尿消肿、降血脂、降血压、抗凝等对症支持治疗外，主要是糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，但IMN病情缠绵，其治疗周期长，停药后病情易反复，且激素、免疫抑制剂毒副作用明显，因此IMN的治疗目前仍是临床一大难题。近年来中医药在IMN的治疗中发挥出独特优势[2]，2017年1月至2019年1月，我们应用藤草胜湿汤治疗脾肾阳虚兼风湿内扰型IMN 47例，并与醋酸泼尼松片、雷公藤多苷片治疗49例对照，观察临床疗效及安全性，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《肾脏病学》[3]、《内科学》[4]中IMN的诊断标准。中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中脾肾阳虚型标准及风湿内扰型标准[6]。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄18～70 岁；性别不限；病理诊断为膜性肾病，病理分期为Ⅰ～Ⅱ期[7]；肾功能未见异常；行6个月以上降蛋白、降压等干预后，24 h尿蛋白定量持续≥4000 mg，同时维持于基线值50%以上，并且未见降低表现；24 h尿蛋白定量4000～8000 mg；本研究经河北中医学院第一附属医院医学伦理委员会审核通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 继发性膜性肾病，如系统性红斑狼疮性肾炎(LN)、糖尿病肾病(DN)、乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)等；存在重度脑、肝、心等并发症，或存在其他重度原发病患者；血白细胞计数(WBC)< 4.0×109/L；妊娠期或哺乳期妇女；严重原发性高血压患者；糖耐量异常患者；6个月内接受激素及免疫抑制剂治疗者；其他对糖皮质激素及免疫抑制剂有禁忌者；不符合纳入标准和不能按医嘱坚持治疗者。

1.2 一般资料 全部96例均为河北中医学院第一附属医院肾病内科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组47例，男28例，女19例；年龄25～69岁，平均(56.04±9.66)岁；病程8～24个月，平均(14.21±3.80)个月；病理分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期20例。对照组49例，男31例，女18例；年龄23～69岁，平均(52.53±10.18)岁；病程7～22个月，平均(14.43±3.65)个月；病理分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 基础治疗 低脂、低盐、优质蛋白饮食；根据病情予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)盐酸贝那普利片(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20043648)治疗，若缺乏耐受性，调整为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)，使血压目标值控制在<125/75 mmHg，若血压未达标，予马来酸左氨氯地平片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20030690)2.5～5 mg，每日1次口服。高脂血症患者予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)20 mg,每日1次口服；血清白蛋白(ALB)≤25 g/L或有血栓风险者予抗凝治疗，轻者予双嘧达莫片(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14020968)50 mg，每日3次口服，重者予注射用低分子量肝素钠(江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20020247)2500～5000 U，每日1次皮下注射。

1.3.2 对照组 基础治疗联合醋酸泼尼松片(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H20033023)1 mg/kg，每日1次口服，治疗4～8周，下调用量，每2周下调5 mg，下调至10 mg/d维持剂量；雷公藤多苷片(湖南千金协力药业有限公司，国药准字Z43020138) 20 mg，每日3次口服。

1.3.3 治疗组 基础治疗联合藤草胜湿汤。药物组成：青风藤30 g，黄芪30 g，生薏苡仁20 g，海风藤20 g，苍术15 g，鸡血藤15 g，炙淫羊藿15 g，豨莶草15 g，当归15 g，茯苓15 g，芡实15 g，白术12 g，红花12 g，水蛭6 g。日1 剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.4 疗程 2组均治疗6个月。

1.4 观察指标及方法 ①参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]对2组治疗前后中医证候进评分，包括双下肢水肿、倦怠乏力、腰膝痠软、畏寒肢冷、食少纳呆、小便泡沫多、怕风、肢体痠楚疼痛，重记3分，中记2分，轻记1分，无记0分。②留取患者完整24 h尿液，应用焦酚红法检测24 h尿蛋白定量；采集患者空腹肘静脉血，3000 r/min离心后取血清，应用溴甲酚绿法检测血清ALB。③肾功能指标。应用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐(Cr),估算肾小球滤过率(eGFR)[3]。④肝功能指标。天冬氨酸氨基转移酶(AST)采用天门冬氨酸底物法检测，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 采用丙氨酸底物法检测。⑤不良反应。观察2组治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 完全缓解：24 h尿蛋白定量<300 mg，至少间隔1周以上检查2次确认，血清ALB和血Cr正常；部分缓解：24 h尿蛋白定量<3500 mg，同时峰值降低≥50%，至少间隔1周以上检查2次确认，血清ALB升高，血Cr正常；无效：未达以上标准[8]。总缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总缓解率66.0%(31/47)，对照组总缓解率65.3%(32/49),2组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组倦怠乏力、腰膝痠软、食少纳呆、小便泡沫多、肢体痠楚疼痛评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.3 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比较 2组治疗后24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，血清ALB较本组治疗前升高(P<0.05)。2组治疗后24 h尿蛋白定量、血清ALB比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比较

2.4 2组治疗前后肾功能指标比较 2组治疗前后血Cr、eGFR比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后肾功能指标比较

2.5 2组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗前后AST、ALT比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后肝功能指标比较

2.6 2组不良反应发生情况比较 治疗组47例，不良反应发生2例(4.3%)，其中1例药物过敏，1例消化道反应。对照组49例，不良反应发生9例(18.4%)，其中肺部感染3例，皮肤痤疮2例，糖耐量异常2例，肝功能异常2例。治疗组不良发应发生率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

IMN发病机制目前尚未完全阐述清楚，多认为与自身免疫相关，为自身抗体与肾小球脏层上皮细胞足突表面抗原结合，形成上皮下免疫复合物脱落激活补体，致脏层上皮细胞异常表达，最终形成肾小球滤过膜的结构功能异常。IMN的病理特征主要为肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下积聚免疫复合物(CI)，同时合并GBM弥漫性增厚，为现今临床中最常见的一类慢性肾小球疾病。IMN预后差异较大，约30%的患者经对症支持治疗后可自行缓解，而40%的患者最终发展成终末期肾脏病[9-10]，一部分患者持续蛋白尿。目前，现代医学治疗IMN包括保守治疗及免疫抑制治疗，低危患者一般采用控制血压、降低尿蛋白、降糖、降脂、抗凝等对症治疗，临床中常用ACEI及ARB药物降压、降蛋白。中高危患者酌情予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，一般常选择环磷酰胺、他克莫司等，但其毒副作用明显，部分患者难以耐受，且治疗后病情易复发，需反复住院治疗，为患者带来巨大的精神及经济压力。

中医学将IMN归为水肿、尿浊范畴，现代医家多认为IMN发病离不开“虚”“瘀”“热”“湿”等相关因素，“虚”多见于肺、脾、肾三脏[11]。近年来研究结果显示，IMN多为脾肾气虚型、脾肾阳虚型，同时后者较前者病程更长，临床症状更重[12]。同时，风为百病之长，善行而数变，发无定时， 风邪袭肺，则肺上失于宣发水液, 下不能通调水道，风水相搏，溢于四肢体表, 发为水肿；湿邪困脾，脾失健运,清阳不升,水谷精微下泄，致肾失于封藏、固摄，而使精微外泄，出现蛋白尿等；湿性黏滞，湿浊内阻，使病情缠绵难愈,反复发作；若外风引动内风，则病情愈加复杂难治。

我们总结多年临床经验，认为脾肾阳虚是IMN根本病机，而风、湿邪气则贯穿疾病始终。肾中阳气亏虚致使卫气不固，外来风邪夹杂湿邪易从皮毛侵袭，脾虚水湿不得运化，易内生湿邪，内外合邪，扰于肾络，故风、湿邪气不仅是致病因素，亦是病理产物。《素问》 指出风有“善行数变”“湿性黏滞”特性，故本病病情缠绵，易反复。IMN的治疗应在健脾温肾基础上重视祛风除湿。藤草胜湿汤方中海风藤、青风藤祛风除湿，通经活络，兼利小便，明·缪希雍在《本草经疏》记载豨莶草“乃入血分祛风除湿，兼活血之要药也”，故用该药直入肾脏血络，祛除风、湿邪气，三药合用为君药，祛风除湿通络。黄芪益气健脾，白术、苍术燥湿利水，使水湿得以运化，且黄芪配白术取玉屏风散之意，兼益卫固表，防外来贼风侵扰。炙淫羊藿温补肾阳，祛风除湿。明·李时珍《本草纲目》曰“淫羊藿，味甘气香，性温不寒，能益精气……真阳不足者宜之”，其温肾阳而不燥，配合黄芪补益肾之元阳、中焦之气，以上四药共为臣药。薏苡仁、芡实、茯苓通利小便，使水湿邪气从小便排出，且芡实味甘涩，补肾固精，防止蛋白等精微物质外泄。红花、当归、水蛭、鸡血藤活血化瘀，通肾络，上药共为佐药、使药。现代药理研究证实，青风藤能抑制系膜细胞及基质聚集、增生[13]，可减少CI在肾脏沉积[14]。豨莶草可减轻肾小管损伤，具有保护肝、肾功能作用[15-16]。黄芪主要药理成分黄芪甲苷减轻肾功能损伤[17]。黄芪、淫羊藿配伍应用，可改善患者血液高凝状态，起到缓解蛋白尿及保护肾功能的作用[18]。

目前，中医药治疗IMN发挥了独特作用，多项研究证实，在中医辨证理论基础上应用中药治疗IMN疗效显著[19-20]。本研究结果显示，治疗组总缓解率66.0%(31/47)，对照组总缓解率65.3%(32/49),2组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组倦怠乏力、腰膝痠软、食少纳呆、小便泡沫多、肢体痠楚疼痛评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。

IMN以大量蛋白尿、低血清白蛋白血症为主，故降低蛋白尿、升高血清ALB可反映药物疗效。本研究结果显示，2组治疗后24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，血清ALB较本组治疗前升高(P<0.05)。2组治疗后24 h尿蛋白定量、血清ALB比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明藤草胜湿汤治疗IMN可有效降低尿蛋白，提高血清ALB水平。目前现代医学对IMN常规治疗多需应用激素和免疫抑制剂，用药后肝、肾功能指标异常较为多见，故肝、肾功能指标则为用药安全性指标。一项Meta分析显示，激素联合雷公藤多苷治疗IMN，其不良反应多为胃肠道反应、肝功能受损、肾功能进展等[21]。本研究结果显示，藤草胜湿汤治疗IMN较激素联合雷公藤多苷治疗不良反应发生率少，表现为药物过敏及胃肠道反应，未出现肝、肾功能损害，由此推测对于抵触或不耐受激素及免疫抑制剂的患者，可考虑应用中药治疗。

综上所述，藤草胜湿汤治疗IMN，可有效降低患者尿蛋白，提高血清ALB水平，缓解患者临床症状，且对肝、肾功能无影响，无明显毒副作用，值得临床推广应用。