人凝血酶原复合物的临床应用新进展

高明 魏晴

人凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一种以人血浆为原料，经分离、提纯、病毒灭活后再冻干制成的具有促凝功能的蛋白粉剂[1]。早在20世纪70年代初，PCC已在欧美地区率先被商业化应用，国产PCC也有近40年的应用史[2-3]。

PCC主要含有4种维生素K依赖的凝血因子，即凝血酶原（FⅡ）、抗乙型血友病因子（FⅨ）、凝血酶原（FⅩ）和凝血酶原转化因子（FⅦ），最早用于乙型血友病FIX的替代治疗[2]。20世纪90年代后，血友病治疗逐渐由单一的蛋白替代疗法进入与基因治疗并行的时代（前者是治疗或预防患者自发出血的金标准）[4]。目前，半衰期延长的重组FIX（extended half-life FIX）是乙型血友病FIX的替代治疗的首选药物[5]。血浆来源的FIX或PCC因疗效短常需反复输注（易诱发凝血因子抗体产生和血栓事件，尤其是PCC），在该病中的应用不断减少[6]。然而，因PCC可快速补充维生素K依赖性凝血因子，目前被广泛用于治疗凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ和 FⅩ）获得性缺乏相关疾病[7]。其主要应用的疾病类型包括：逆转华法林或新型口服抗凝药导致的出血、心脏手术患者[尤其是体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）患者]出血、肝功能衰竭相关凝血功能障碍、创伤性凝血功能障碍（trauma-induced coagulopathy，TIC）等[8]。PCC在止血方面有一定的优势，但存在血栓等副作用[9]。因此，将不同疾病状态下PCC的应用及风险，综述如下。

1PCC的主要特点

1.1主要组分：PCC产品分为3大类：1）4种凝血因子PCC（4F-PCC），含治疗剂量的FⅡ、FⅨ、FⅩ和FⅦ；2）3F-PCC，相对于4F-PCC，缺乏治疗剂量的FⅦ；3）活化的凝血酶原复合物（aPCC，又称FⅦ旁路活性抑制剂（factor eight inhibitor bypassing activity，FEIBA），含部分活化FⅦ和少量活化FⅡ、FⅨ、FⅩ[8，10]。临床上4F-PCC应用最为广泛，3F-PCC次之。两者促凝功能存在一定差异，有学者建议：体内存在充足的FⅦ时（国际化标准比值（international normalized ratio，INR）＜4），可输3F-PCC；体内FⅦ因子不足时（INR＞4），优选4F-PCC[11]。aPCC主要在血友病伴抑制物过高时使用（具有严格的适用症）[12]，或在3F和4F-PCC都缺货时使用[8，13]。为平衡PCC的促凝作用，现代PCC制品中还含少量的抗血栓蛋白C、S和Z、抗凝血酶（antithrombin，AT）和肝素（见表1）[14]。FDA批准Bebulin®、Profilnine®（均为3F-PCC）用于FIX替代治疗，Beriplex P/N®（4F-PCC）用于逆转维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）治疗；加拿大批准Octaplex®（4F-PCC）用于逆转VKA[14]。

表1 欧美市场主要PCC品牌及其组分

有学者对比了6种国产PCC（表2，A-F）和Octaplex®（表2，G）中主要凝血因子的含量[15]。6种国产PCC均为4F-PCC，FⅨ实际含量均接近标示量，符合质量要求。需注意，6种国产PCC中的FⅡ、FⅦ和FX的含量均大于标出量（表2）。该结果提示，应用国产PCC时需警惕输注超预估量的FⅡ、FⅦ和FⅩ伴随的血栓风险[15]。此外，国产PCC也含有一定量的抗血栓蛋白C、S和Z、AT和肝素[15]。

表2 国产PCC主要凝血因子含量

1.2主要优势（相较于FFP）：因早期用于乙型血友病FIX替代的治疗，FIX的含量是PCC效能的国际标准[16]。1 IU的FIX相当于1 mL新鲜冰冻血浆（FFP）所含FIX量，PCC总凝血因子的浓度相当于将人血浆浓缩25倍[2，17]。国际标准比值（international normalized ratio，INR）是反映患者凝血功能的重要指标，也是检测维生素K拮抗剂凝血酶原时间的标准报告方式[18]。研究显示，PCC可快速改善患者凝血功能（输注10～15 min后，可检测INR下降）[17]。相较FFP，PCC能更有效地逆转华法林（warfarin）导致的凝血障碍，2013年美国胸科医师协会就推荐PCC而非FFP治疗VKA导致的出血[19-20]。

FFP一般按体重输注（10～20 mL/kg），PCC冻干粉通常用较小剂量的注射用水（5～40 mL/瓶）稀释后输注，对循环负荷影响小[21]。PCC制品经过严格的病毒灭活，有效降低了细菌和病毒传播的风险，同时避免血浆输注引发的输血反应（如输血相关的急性肺损伤、循环超负荷等）。此外，PCC为冻干粉，无需解冻，无需考虑ABO同型输注，运输和输注方便[10，16]。

1.3输注管理：美国PCC产品规格为500 IU、1 000 IU和1 500 IU（每瓶FⅨ效价）[22]。国产PCC规格包括100、200、300、400、1 000 IU5种[23]。PCC一般在2～8℃保存和运输，切勿冻存。PCC 20～25℃预温重悬后，常转移至无菌注射袋中供静脉滴注用。因重悬剂量较小，部分医疗机构选用无菌塑料注射器（玻璃注射器可吸附凝血因子）静脉推注[22，24]。

PCC给药基本原则如下[16，24-26]：1）一般按体重和INR输注，需评估患者病情后严格参照产品说明书应用；2）体重大于100 kg的肥胖患者，使用剂量不超过说明书单次最大剂量；3）有高血栓风险的患者，不建议使用；4）不建议重复输注PCC，重复给药可增大血栓的风险；5）不同PCC产品不能混用；

4F-PCC输注速率为一般为0.12 mL/(kg·min)，最高速率为8.4 mL/min；aPCC和3F-PCC的输注速度不宜超过10 mL/min。因体积小浓度高，为减少有效成分损失，无需前置过滤装置（国产一般要求有过滤装置）[22，24]。为避免凝血因子失效，PCC悬液建议3 h内尽快输完。为保证输注足量PCC，可用生理盐水冲洗管道残留的PCC。PCC输注时还需坚持以下原则[22，27]：1）有单独的静脉通道；2）无单独通道，输注前需用生理盐水将管道冲洗干净；3）可采取先慢后快的策略（如开始1 mL/min，无不良反应可调整为2～3 mL/min）；4）若患者的脉搏增加或出现严重过敏反应时需减缓甚至停止输注；5）不能同其他药物混合输注。

1.4副作用：PCC最常见的不良反应包括：头痛、恶心和呕吐等。由于PCC来源于血浆，可能含有少量的A凝集素和B凝集素，非O型患者大量输注时可诱发贫血。PCC主要副作用有过敏反应（如颜面潮红、眼睑水肿、呼吸急促等）和血栓事件（深静脉血栓、静脉血栓、末端微血栓等），严重时可危及生命。输注PCC后，需密切监测患者是否有呼吸短促、血管性水肿、胸闷、荨麻疹和血管栓塞等临床迹象，若发生，需立即停止输注并及时治疗[14，28]。

对潜在血栓类疾病的VKA患者输注PCC，易引发动脉和深静脉血栓，可危及生命[29]。因此，利用PCC逆转VKA时，应考虑潜在的血栓风险（及时检测患者的凝血功能谨防血栓形成）。此外，抗纤溶类药物如氨甲环酸常用于外科手术预防出血，同时输注PCC可加重血栓形成，需避免叠加使用[30]。

1.5禁忌症：大部分PCC产品含有肝素，故肝素相关血小板减少症的患者禁用此品。对PCC中任一组分严重过敏者禁用[14，24]。心肌梗死、DIC、变异性哮喘、短暂性脑缺血患者、不定期心绞痛、3个月内发生严重的外周血管病变的患者（处于高凝状态），不建议使用PCC。儿童及孕产妇，安全性未明，慎用[31]。

2临床应用

2.1华法林的逆转治疗

2.1.1整体进展：华法林（warfarin）最常用的VKA，通过抑制维生素K环氧化物还原酶限制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成发挥抗凝作用[32]。尽管已不是预防血栓的一线药物，华法林目前在二尖瓣狭窄、人工机械心脏瓣膜、严重肝肾损伤和原发性血栓（如抗磷脂综合征）等疾病中仍被广泛应用[33-35]。然而，临床上1.7%～4.64%大出血、0.53%～1.7%的胃肠道出血、0.25%～1.08%的颅内出血及0.17%～0.52%的致命性出血与华法林相关[27，36]。

华法林在体内的半衰期为6 h，仅停药不能快速地逆转其作用。对于华林法治疗后出血或INR显著升高的患者，需及时接受华法林逆转治疗（及时补充维生素K依赖性凝血因子）[37]。2010年第一篇比较4F-PCC和FFP逆转华法林出血的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示，4FPCC较FFP快速止血效果更佳，二者不良反应率相当[38]。SARODE等2013年发表的比较4F-PCC和FFP逆转华法林的3期RCT显示：输注4F-PCC（98例）或FFP（102例）24 h后止血效果相当（72.4% vs.65.4%）；输注30 min后，4F-PCC组INR≤1.3的患者比例更高（62.2% vs.9.6%）[39]。多篇研究也得到相似的结论，即4F-PCC相较于FFP能更快速逆转华林法引起的出血，不良预后相当（或更低）[7，40-41]。3F-PCC也有类似的表现，KOH等最近报道了102例INR≥1.5的接受华法林治疗的患者输注3F-PCC后，62%的患者INR下降至理想值，且无血栓事件发生[42]。目前，PCC（尤其是4F-PCC）逆转VKA出血已被列入相关指南中[27，43]。

2.1.2用量：FDA推荐按“体重和INR”应用PCC治疗华法林相关出血（表3）[44]。PCC用量与早期文献中乙型血友病常用治疗剂量相似（20～40 IU/kg）[45]。相较于乙型血液病患者（FIX遗传性缺陷），注射华法林的病患FIX含量相对较高，因此PCC逆转华法林用量理论要低于FDA推荐量[22]。然而，目前尚无RCT进一步优化其应用剂量。

表3 4F-PCC用于华法林逆转治疗推荐用量

近年来，许多专家推荐按固定剂量（如1 000～1 500 IU）输注PCC逆转VKA相关出血[17，46]。其优点主要有：1）无需更新患者体重及INR数据（INR测定常需30～60 min），避免延误治疗；2）可减少了输注总剂量（如100 kg患者INR4.5，固定剂量PCC为1 500 IU，按体重给药需3 500 IU），既节约成本也降低了血栓风险。SCHWEBACH等综述了2018年以前固定剂量和按体重输注的相关研究发现，1 000～1 500 IU的PCC大部分情况下可逆转VKA（患者INR基础值过高、体重过重（＞100 kg）、颅内出血时需加大剂量）[17]。STOECKER等近期的一项RCT研究对比了固定剂量1 500 IU（34例）和按体重（37例）输注PCC逆转华法林的效果，按体重组治疗后INR≤1.5百分比为89.2%，固定剂量组为61.8%（P＜0.05）[47]。2020年美国心脏协会专家共识首次推荐1 000 IU PCC治疗一般性大出血，1 500 IU治疗颅内出血[48]。然而，固定剂量策略的普适性尚待更多的RCT论证。

需注意，PCC仅在VKA患者需快速纠正凝血功能缺陷时使用（如急诊手术、大量出血）。若无需快速纠正，减少维生素K拮抗剂的给予或补偿维生素K即可[31]。已有多例重复输注PCC（特别是凝血因子量高于标出量的PCC品牌）引起血栓事件的病例报道[49-50]，故不建议重复输注PCC逆转VKA出血。

2.1.3监测：INR是监测华林法效果的有效指标，然INR本身受到基因多态性、出血、肝功能衰竭等多种因素影响。由于不同研究者设置的目标INR不同，部分研究未检测INR，INR在PCC逆转华法林中的监测作用存在争议[51]。大部分VKA逆转目标INR为1.3～1.5[52-53]。对于接受PCC逆转华林法的患者，为评估PCC输注效果，需测定治疗前及输注30 min后INR值，若PCC输注30 min后，INR未能逆转至目标值，患者预后相对较差。除INR外，PCC逆转治疗时，临床医生还应关注患者的出血状况如血压的变化、血红蛋白的改变、出血情况等。

2.2新型口服抗凝药的逆转治疗

2.2.1整体进展：大量研究已证实新型口服抗凝药物（FXa抑制剂或凝血酶抑制剂）的疗效和安全性都比传统的维生素K拮抗剂更佳[33]。使用新型FXa抑制剂或凝血酶抑制剂（如达比加群）引发致命出血（如颅内和胃肠道出血）的概率远低于传统维生素K拮抗剂[54]。目前超80%的深静脉血栓（VET）首选处方药为FXa选择性抑制剂（如阿哌沙班和利伐沙班）[33]。伊达鲁珠单抗（Idarucizumab）是达比加群的解毒剂，Andexanet alpha是Ⅹa因子抑制剂的特异性逆转药（可逆转阿哌沙班和艾多沙班的作用），但这些药物价格过于昂贵（如一疗程Andexanet alpha价格约3～6万美元）[55]。PCC中含有高浓度的FⅡ、FⅫ、FⅨ和 FⅩ，最终激活凝血共同途径促进FXa活化，理论上可逆转FXa抑制剂的抗凝作用。2011年一项双盲对照实验首次提供了4F-PCC逆转新型口服药的实验室证据：研究者给6名服用利伐沙班的健康志愿者输注50 IU/Kg的4F-PCC，可完全逆转利伐沙班的抗凝效果[52]。目前，廉价的PCC是众多患者逆转口服新型抗凝药首选药物[55-57]。

美国胸科医师协会和神经危重症护理协会指南推荐4F-PCC或aPCC用于逆转FXa抑制剂[27，48]。有观察性研究支持该指南，数据量最大的一项为Panos等663例Xa因子抑制剂相关颅内出血PCC输注回顾性分析（55.2%的患者服用阿哌沙班，44.8%服用利伐沙班）。该研究结果显示：79.4%使用4F-PCC的患者（315例，中位数剂量：43.8 IU/kg），88.1%使用aPCC患者（118例，剂量26.7 U/kg）后出血状况均明显改善[58]。相较于4F-PCC，aPCC逆转效果似乎更佳，然活化的FⅦa更易诱导凝血酶形成，血栓风险高[59]。总体而言，PCC逆转新型口服抗凝药的疗效尚需RCT研究证实。

2.2.2用量：目前，对于口服FXa抑制剂或凝血酶抑制剂（阿加曲班、达比加群、比伐卢定）的逆转治疗，PCC一般仅在其他支持治疗（如口服活性炭2～4 h、抗纤溶药物）无明显作用时使用，指南推荐剂量为50 IU/Kg[27，48]。近年来，有观察性研究显示20～50 IU/Kg的剂量可有效逆转新型抗凝药的效果，并降低了血栓风险，然其合适剂量尚待更多RCT证实[60]。

2.2.3检测：FXa抑制剂可以不同程度地提高INR，但临床意义有限。因为，INR和维K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含量直接相关，与FXa不直接相关[61]。在PCC逆转新型口服抗凝药时一般不常规性测定INR[62]。然而，INR的变化趋势可以反映PCC的凝血因子的效力，若药效时间低于新型抗凝药，可能发生FXa抑制剂诱导的二次出血。有学者建议通过anti-FXa检测反映FXa抑制剂的抗凝效果，但anti-FXa和逆转FXa抑制剂的止血功效似乎缺少相关性（有待更多数据完善）[56]。目前，多数研究以“止血”评价PCC逆转新型口服抗凝药的功效，尚缺乏有说服力的实验室指标。

2.3心脏手术出血

2.3.1整体进展：需心脏手术的患者因高龄（多60岁以上）、心肺功能不全、长期服用抗血栓药物等因素，自身凝血功能较差[63]。体外循环（CPB）时，大量失血、大量输液造成血液稀释、注射肝素或鱼精蛋白等因素可加重凝血因子缺陷，易诱发出血造成ICU护理时间延长、二次开胸和死亡等不良预后[64]。因此，心脏手术患者（尤其是CPB患者）常需接受促凝治疗。

4F-PCC和FFP用于心脏手术中两种常见的抗凝治疗方式[64-65]。多篇病例报道和观察性均指出CPB患者输注PCC止血效果更佳，但RCT研究较少[65-66]。2010年DEMEYERE等的一项小样本量RCT研究比较了PCC和FFP在CPB患者逆转VKA的效果，发现1 h内PCC组（20例）止血效果（INR下降程度幅度和出血情况）优于FFP（20例）[38]。2021年KARKOUTI等的CPB患者双中心RCT结果显示：1）4F-PCC组（54例）相较于FP组（47例）24 h内输入红细胞少（中位数：2.2 U vs.3.2 U）、胸管引流少（中位数：450 mL vs.700 mL）、住院时间短（中位数：9.3 vs.12.3天）；2）两组之间不良事件（急性肾损伤、血栓等）差异无统计学意义[67]。SMITH等最近发表CPB患者的RCT研究也得到相同的结论：PCC组用血量及输血反应均低于FFP组，止血效果优于FFP[68]。然而，3篇RCT研究中患者CPB持续时间均在3 h内，3 h以上的CPB患者（凝血功能更加脆弱）PCC和FFP的止血差别待明确。非CPB患者使用PCC和FFP的区别也待厘清。需注意，CPB患者由于血液稀释等多种因素抗凝血酶活性降低（无法有效抑制FXa和凝血酶的活性），快速地补充PCC可引发血栓[8]，VADLAMUDI等报道了一例胸部动脉瘤患者接受4FPCC和冷沉淀联合输注后发生心内血栓[69]。

2.3.2用量：多数心外手术研究采取 “体重和基础INR”策略输注PCC，剂量为15～25 IU/kg（表5为Cofact®品牌PCC的给药策略，供参考）。KARKOUTI的研究中采取固定剂量给药（体重60 Kg以内的给药量1500 IU，60 Kg以上给药量为2 000 IU）[67]。SMITH的最新研究中PCC剂量降至15 IU/kg时止血效果可观，不良反应率似乎有所降低[68]。然而，更低剂量PCC（＜15 IU/kg）是否适用于心脏手术患者值得商榷。欧洲麻醉协会对心脏手术患者PCC剂量推荐：1）使用VKA治疗时，PCC剂量为25 IU/kg，若存在血栓风险可减半（12.5 IU/kg）；2）使用新型抗凝药治疗时，在无特异性解毒剂时可使用PCC，剂量为25 IU/kg或2 000 IU/次[16]。

表5 Cofact®品牌PCC给药策略

2.3.3监测：指南推荐心脏手术患者（尤其是CPB）输注PCC，需及时测定患者INR（大部分研究目标INR为1.5左右），谨防PCC输注不足或过量。一般建议治疗前和输注后24 h内多次测定INR[16]。此外，指南推荐现代黏弹性凝固检测技术指导PCC输注，主要包括血小板图TEG检测、外源性凝血途径旋转式血栓弹力仪检测（extrinsically activated ROTEM，EXTEM）、内源性凝血途径旋转式血栓弹力仪检测（intrinsically activated ROTEM，INTEM）等[16]。有研究指出，VKA治疗患者凝血酶减少可通过EXTEM凝血时间（clotting time，CT）准确反应[70]。而且EXTEM检测对肝素不敏感，可能更适用于检测含肝素PCC的输注效果[61]。一项观察性研究监测了13例外伤患者输注4F-PCC后EXTEM和INTEM 凝血时间的变化，EXTEM CT（参考值38～79 s）从101（73～172）s降至78（65～117）s，而INTEM CT无明显下降[71]。然而，粘弹性凝固检测技术当下并非医疗机构普遍应用，EXTEM检测指导心外患者输注PCC的研究尚匮乏。

2.4肝功能衰竭患者

2.4.1整体进展：肝脏是凝血因子（如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等）、抗凝蛋白（如蛋白C、S等）和纤溶系统蛋白（纤溶酶原、纤溶酶抑制剂等）合成的部位[72]。急性肝损伤（acute liver failure，ALF）或终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）患者凝血功能脆弱（促凝和抗凝功能均较差），有创操作（如手术）可加重凝血负担，诱发出血或血栓[73]。肝功能衰竭患者常需输注大量的FFP或补充维K改善凝血功能，然而，输注大量血浆（超过800 mL）不仅无法有效改善凝血功能反而存在循环超负荷、中心静脉压升高、低钙血症等副作用[74]。

近年来，4F-PCC因凝血因子浓度高、输注剂量小的优势越来越多地被用于肝功能衰竭患者的促凝治疗中[75]。然而，目前仅观察性研究报道了肝衰患者使用4F-PCC的效果，缺乏相应的RCT研究。2003年，LORENZ等对21例严重肝损伤出血（或介入治疗）的患者输注25.7 IU/kg PCC，76%的患者临床表现有提升，且无明显副作用[76]。DREBES等近期回顾性追踪105例肝衰患者（ALF或ESLD）的输血的情况，发现单次使用4F-PCC（中位数，22 IU/kg）可使大部分患者INR从2～3降低到1.8～1.9，22%～25%的病例降至INR≤1.5（理想INR）；随访4周后，输注PCC的患者均无心脑血管事件发生，但有3例发生静脉血栓[77]。HUANG等报道31例危重症肝病患者（MELD评分中位数为29（MELD＞20为高危））输注PCC 24 h内，INR从2.8降至2.0，19.4%的患者降至1.5或以下[78]。上述研究证实PCC是预防或治疗肝功能衰竭患者出血的有效药物。然而，相关研究多数为观察性质，且未设置未输4F-PCC对照组，同时输注了其他血制品（如血浆、冷沉淀等），INR的改善并非4F-PCC直接相关。未来需RCT研究佐证4F-PCC在肝功能衰竭患者中的作用。

2.4.2用量：相关研究中，肝衰患者出血或侵袭性操作时使用的4F-PCC多为25 IU/kg左右，整体剂量为1 000～2 000 IU，目标INR为1.5。CHENDORF等随访输注4F-PCC ESLD患者（347例）4周，血栓发生率为5.5%[79]。有研究统计分析ESLD患者应用4F-PCC的情况，发现发生血栓的患者PCC平均输注量几乎是未发生血栓组的3倍[80]。少数研究因INR值较高重复给予4F-PCC，这可能导致FX和凝血酶累积（二者半衰期较长）诱发血栓[80]。ESLD患者体内FⅦ减少，但血液中内源性的凝血酶生成能力正常，为预防血栓需避免短时间内输注高剂量PCC。ESLD或肝移植患者体内的抗凝血酶（AT）水平降至正常人25%～50%左右，仅部分PCC产品中含少量的AT（不足以纠正AT缺陷）[81-82]。理论上同时输注AT和PCC可能降低肝衰病人发生血栓事件，但缺乏相应数据支持。

2.4.3监测：INR反映的主要是血小板、凝血抑制剂、纤溶酶等相关的凝血因子变化，但由于肝衰患者抗凝血酶蛋白缺陷（正常情况下伴随促凝蛋白减少而减少），该指标不能精确预测肝衰患者急性的血栓形成或溶解[82]。尽管INR和肝衰患者预后有一定相关性（INR＞3时，肝衰患者出血风险较大），单纯纠正INR至基准值，并不能使肝病患者出血率降低至整体水平以下（尤其是有创操作时）[83]。因此，输注4F-PCC后只看INR值意义不大，但INR的变化趋势有一定临床意义[8]。现代黏性弹力检测（viscoelastic hemostatic assay，VHA）对肝病患者实时凝血状况的检测有较大的优势，然尚缺乏VHA指导肝病患者输注4F-PCC的相关指南。

2.5创伤相关的凝血功能障碍

2.5.1整体进展：创伤引起的凝血功能障碍（traumainduced coagulopathy，TIC）是一种外伤患者急性发生的多因素凝血障碍综合征，发生率约25%～40%，是外伤患者进展为重症或死亡的重要原因之一[84]。外伤患者入院时，医源性的血液稀释（晶体或胶体的大量使用）可加剧TIC[85]。为避免出血性休克，严重创伤患者宜尽早输注血制品（血浆、血小板 和红细胞）。年龄较大的患者，血浆类产品的输注加量会增大循环超负荷的风险[86]。PCC等凝血因子制品有利于减少血制品的输注量，在TIC中应用广泛。

ZEESHAN等人的回顾性倾向评分匹配队列研究分析了脑外伤病人急诊入院60 min内单独输注FP（234例）或FP+PCC（234例）的情况，结果显示：1）FP+PCC组的患者24 h对血浆和红细胞需求更少，整体死亡率低于FP组（FP+PCC）；2）FP+PCC组相较于FP组，虽然深静脉血栓和肺栓塞的发生率没有差异，术后急性肾损伤和急性呼吸窘迫的发生率却更低[87]。INNERHOFER等人的RCT研究显示PCC组（52例）相较于FFP组（48例），急救率低（4% vs.52%）、大量输血率低（12% vs.30%）、多器官损伤率低（50% vs.66%）[88]。欧洲创伤中心的相关研究也支持上述研究的观点—严重创伤病人入院后宜尽早使用4F-PCC等凝血因子产品，可有效降低后续输血需求并积极改善患者预后[87-88]。需注意的是，为纠正TIC通常还需输注其他的凝血血制品（包括人浓缩纤维蛋白原、冷沉淀、血小板、FXIII 复合物等）。因此，相关研究中临床指标的改善可能是PCC和其他产品的协同效应[89]。

2.5.2用量：早在2016年欧洲指南就推荐PCC用于创伤患者出凝血治疗，主要在3种情况适用：1）急需逆转VKA出血的创外患者宜尽早使用；2）创伤后新型口服抗凝药导致的严重出血；3）纤维蛋白原水平正常时，黏性弹力检测发现患者凝血缺陷。然而，因不同厂家PCC各凝血因子含量存在差异，该指南未推荐确切PCC剂量[90]。有观察性研究报道，35 IU/kg的PCC对TIC患者达到目标INR（1.5）的时间远快于25 IU/kg（1.9 h vs.6.9 h）。还有研究报道，40 IU/kg并不会导致需逆转VKA的TIC患者发生颅内出血。然而，动物实验显示50 IU/kg剂PCC可诱发DIC。多数TIC患者4F-PCC输注剂量为20～25 IU/Kg[91-92]。近期，欧洲麻醉协会推荐对创伤患者4F-PCC剂量为25 IU/kg，联合FFP输注效果更佳；若患者有潜在血栓发生的风险，可减半输注（12.5 IU/k/g）。该指南还建议25～50 IU/kg的4F-PCC用于TIC患者逆转新型口服抗凝药[16]。

2.5.3监测：标准的凝血测试（如INR、PT、APTT）检测的是患者血浆标本（不含红细胞），而红细胞也是止血的重要一环，故这些指标不能真实模拟体内凝血过程。标准测试还存在不能检测血栓大小、无法反映创外病人纤溶亢进的程度等特点。现代粘弹测试（VHI，包括TEG和ROTEM）使用的是全血样本，更加贴近真实情况，无需离心几分钟出结果较方便，越来越多被用于监测TIC 的发生[93]。TIC诊断标准包括：1）创伤患者损伤评分＞15；2）存在持续出血；3）纤维蛋白原10 min聚合值（FibA10）＜9 mm或EXTEM CT＞90 s[88]。欧洲专家建议利用FibA10指导纤维蛋白的输注，EXTEM CT来指导患者输注PCC。FibA10＜9 mm时需补充纤维蛋白原，EXTEM CT＞90 s时可补充4F-PCC（20～30 IU/kg，Prothromplex Total 600 IE，Baxter，Vienna，Austria）[94]。成功逆转TIC的表现为患者无明显的出血，FibA10＞8且ExCT＜78 s[88]。需注意的是，PCC产品几乎不含AT但含有较高量的FⅡ（部分产品实际含量远高于标示量）。有观察性研究发现，PCC输注后创外患者抗凝血酶活性低于单纯FP输注，存在血栓风险[94]。因此，PCC输注前应检测血浆ATⅢ（FⅡ主要拮抗剂），或ATⅢ和PCC同时输注纠正TIC。

3总结 本文综述了PCC的主要特点及5种主要疾病中研究进展及用量用法。整体而言，4F-PCC在出血尤其是严重出血时均展现出良好的止血效果。在大部分研究中，PCC的使用均是相对安全的，较少诱发血栓事件。目前，FDA有较明确的PCC逆转VKA的指南。但在外科相关出血中，患者自身的凝血状况更为复杂，输注PCC的同时经常输注其他的凝血因子制品，确切的疗效尚需更多的RCT研究明确。由于INR检测的局限性，有条件的医疗机构应积极开展粘弹性测试等现代凝血检测方法观测并指导PCC的使用。PCC在心外、肝外和创外患者中确切作用及应用指南均待完善。需强调的是，PCC品牌繁多，使用时应严格参照产品说明书，切勿盲目照搬指南。不同人群凝血功能和疾病状态均存在差异性，PCC类产品尤其是国产PCC对中国人群的作用相关的临床研究较少，相关指南待完善。

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