青岛市结核病患者2016—2021年结核分枝杆菌耐药情况分析

马广仁 曹佳伟 林梅 褚晏 李同霞

(青岛市胸科医院，山东 青岛 266043 1 医教科；2 检验科；3 结核科)

结核病(Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的慢性传染病，严重危害人类健康[1-2]。目前全球TB新发病例和复发病例呈上升趋势，但死亡病例正在逐年减少[3]。随着我国TB防治工作的不断推进，2019年我国TB的报告发病率已下降到了55.55/10万(775 764/139 654万)，较2015年下降了约12.41%[4]。但世界卫生组织在2020年TB报告中指出，耐药TB仍然是严重威胁人类健康的全球重大公共卫生问题之一。2019年全球新发利福平耐药TB(RR-TB)患者约有46.5万例，耐多药TB(MDR-TB)的全球负担约一半在印度、中国和俄罗斯，RR-TB患者中78%为MDR-TB。MDR-TB患者的典型特征是治愈率低、病死率高、治疗费用高和治疗周期长[5]。世界卫生组织在关于药物敏感和MDR-TB的全球治疗建议中指出，全球3.4%的新发TB患者和18%的复治TB患者为MDR/RR-TB，全球MDR/RR-TB发病率约为6.4/10万[6]。中国约7.1%新发TB患者和约21%的复治TB患者属于MDR/RR-TB，中国每年新发MDR/RR-TB患者约6.6万例[7]。山东省作为人口大省，TB防治形势依然严峻，防治工作还面临诸多问题和挑战[8]。为了解近几年青岛地区TB患者耐药状况及流行病学特征，本文回顾性分析了2016—2021年于青岛市中心医院北部院区MTB实验室收集的MTB阳性菌株药物敏感性试验检测数据，为预防和控制青岛地区耐药TB的流行提供参考。

1 材料与方法

对2016年9月—2021年3月青岛市中心医院北部院区MTB实验室全部分离培养的MTB阳性菌株进行抗结核药物敏感性试验检测，对检测结果进行统计学分析，对同一患者多次培养的菌株不进行重复计数。分枝杆菌培养采用美国BD公司研发的BACTEC MGIT960系统，标本类型包括痰液、肺泡灌洗液及各种体液和分泌物。MTB与非MTB(NTM)分群主要采用生物化学鉴定法，用改良罗氏培养基对硝基苯甲酸和噻吩羧酸酰肼鉴别培养基(珠海市银科医学工程股份有限公司)进行初步鉴定。采用WHO推荐的比例法(L-J固体培养法)对MTB进行抗结核药物耐药性测试。每批试验均以中国CDC国家参比实验室提供的人型H37Rv标准菌株作为质控监测品进行监测。实验室人员每年均参加全国抗结核药物敏感性试验熟练度测试并获得优秀和合格证书，保证实验室检测的标准性和质量。耐药评估参照中国防痨协会《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》中的标准[9]。

2 结 果

2.1 患者一般资料分析

分离出的7 427株阳性菌株中MTB 6 765株，NTM菌株662株。鉴定出的6 765株阳性MTB患者当中，男3 707例，女3 058例；初治4 579例，复治2 186例；<20岁642例，20～39岁2 924例，40～59岁1 217例，≥60岁1 982例；城镇地区包括崂山区、市南区、市北区、李沧区、黄岛区、城阳区，共2 710例；农村地区包括即墨区、胶州市、平度市、莱西市，总共4 055例。患者分类、年龄、地区对MTB菌株耐药率的影响有显著统计学意义(χ2=6.398～109.236，P<0.05)。见表1。

表1 青岛市结核病患者2016—2021年MTB临床分离株的一般资料分析Tab.1 General data of MTB clinical isolates from tuberculosis patients in Qingdao in 2016—2021

2.2 MTB基本耐药情况

6 765株MTB菌株中，对常用的抗结核药全部敏感的为6 024株(89.05%)，对于任一种或一种以上药物耐药的为741株(10.95%)。其中，单耐药菌株共178株，单耐药率为2.63%，其中一线抗结核药物的耐药顺位为链霉素(Sm)>异烟肼(H)>利福平(R)>乙胺丁醇(E)，常用二线抗结核药耐药顺位为丁胺卡那霉素(Am)>卷曲霉素(Cm)>左氧氟沙星(Lfx)>环丝氨酸(Cs)>丙硫异烟胺(Pto)=对氨基水杨酸(PAS)，多耐药率为3.74%，耐多药率为4.58%。初治患者的总耐药率、单耐药率、多耐药率、耐多药率显著低于复治患者，上述指标差异有显著意义(χ2=31.062～109.236，P<0.05)。见表2。

2.3 2017—2020年不同年份MTB的耐多药情况比较

2017—2020年不同年份MTB的耐多药率分别为5.91%、5.46%、4.38%、3.03%，其中初治患者的耐多药率分别为4.59%、4.28%、3.38%、2.55%，复治患者的耐多药率分别为8.40%、7.76%、6.63%、4.12%，不同年份初治及复治患者MTB耐多药率比较差异均有显著性(χ2=8.058、9.014，P<0.05)。见表3。

3 讨 论

TB作为一种传染病，严重危害公众的健康[10]。我国是全球第二大TB高负担国家，TB报告发病人数始终位居法定报告乙类传染病前列[11]。近年来，随着现代TB控制策略的广泛实施，我国的TB防治工作取得了长足的进展，为今后TB的防控奠定了坚实的基础。

表2 青岛市2016—2021年MTB临床分离株的耐药情况统计分析Tab.2 A statistical analysis of drug resistance of MTB clinical isolates in Qingdao in 2016—2021

表3 青岛市2017—2020年MTB临床分离株的耐多药情况(例)Tab.3 Multidrug resistance of MTB clinical isolates in Qingdao in 2017—2020 (case)

本研究分析了来自于山东省青岛市中心医院北部院区MTB实验室2016年9月—2021年3月全部TB患者的一般资料和耐药情况，结果发现青岛地区MTB的耐药率与患者分类、年龄、地区有关，与性别无关。耐药率分析发现，一线抗结核药的耐药顺位依次为Sm>H>R>E，初治患者的总耐药率、单耐药率、多耐药率、耐多药率均低于复治患者，与易俊莉等[12]报道的结果一致。另据我国2020年第五次TB流行病学抽样调查结果显示，我国TB患者的耐多药率约为6.8%[13]，高于青岛地区的耐多药率(4.58%)。

山东省自1992年开始实施卫生部加强与促进TB控制项目，在项目地区均实施了TB患者的短程化疗(DOTS)，1995年山东省以县为单位DOTS覆盖率达到100%[14-15]。患者发现率和治愈率明显提高，我省新发涂阳肺结核治愈率达到了90%以上，实现了高发现率，有效地控制了传染源，减少了人群的感染[16]。调查还显示山东省TB患者MTB的总耐药率、获得性耐药率和耐多药率均明显下降[17-18]，与本研究中的青岛市中心医院北部院区MTB实验室2017—2020年MTB的耐多药率分析结果一致。这是因为山东省积极推行肺结核患者短程化疗，严格实施全程督导管理，有效地提高了肺TB患者尤其是新发涂阳肺TB患者的治愈率，从而大大减少获得性耐药和MDR-TB人群的产生，说明山东省自实施DOTS策略以来，TB的控制是有效的[19-20]。

将统计的青岛地区的耐药情况与同等GDP水平的其他沿海城市大连和宁波进行比较，结果发现大连市TB患者MTB总耐药率、总耐多药率、初治耐药率、初治耐多药率、复治耐药率、复治耐多药率分别从2012年的64.5%、34.7%、46.6%、23.3%、69.2%、37.7%逐年下降至2018年的24.0%、6.7%、19.0%、4.8%、36.5%、11.4%，均呈现出明显下降趋势[21]；2017年宁波地区肺TB患者的总耐药率为28.6%，高于青岛地区(10.95%)，其中初始耐药率为23.7%，获得性耐药率为58.2%，耐多药率则为13.9%[22]。青岛地区MTB临床分离株的总耐药率、总耐多药率、初治耐药率、初治耐多药率、复治耐药率、复治耐多药率均低于大连和宁波地区。

青岛市中心医院北部院区作为青岛地区的耐药TB定点医院，所有分枝杆菌培养菌株均在我院进行菌型鉴定，此结果反映了青岛地区的结核菌耐药情况，可为青岛市TB防控提供参考[23]。从总体上看，青岛市TB疫情呈下降趋势。在地区分布方面，经济条件稍差的县市TB患者MTB耐药率明显高于经济发达地区，流动人口和耐药TB的流行也给我市TB控制带来很大压力。故要控制我市TB疫情流行，应该继续加大政府投入，动员全社会参与，加强农村TB防治力度，全面实施遏制TB策略。

综上所述，本研究的结果提示青岛地区TB患者MTB的耐多药率逐年下降，而且耐药情况好于同等GDP水平的沿海城市大连和宁波，分析原因可能为，青岛市对于确诊或者可疑肺结核患者均在治疗前进行了分枝杆菌培养和药敏试验(或耐药基因检测)，此项措施也是尽早发现耐药结核患者的有效方法。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：马广仁和李同霞参与了研究设计；马广仁、 曹佳伟、林梅和褚晏参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byMAGuangrenandLITongxia. The manuscript was drafted and revised byMAGuangren,CAOJiawei,LINMei, andCHUYan. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.