早中孕联合筛查在降低出生缺陷中的价值与意义分析

赖春红 张丽娟

出生缺陷又称先天性畸形，是指胚胎或胎儿因发育紊乱而引起的形态、结构、代谢等方面的异常，不仅会导致新生儿生长发育障碍，还会增加胎儿、婴儿的死亡率，影响整个国家的人口质量[1-2]。有研究认为，染色体畸变、基因突变等遗传因素和环境因素是导致出生缺陷的主要原因，产前筛查可降低新生儿的出生缺陷[3]。当前，我国主要对孕期妇女进行以21-三体综合征为主的多种胎儿先天性缺陷的产前筛查，羊膜穿刺术染色体核型分析是临床确诊21-三体综合征的主要方法，但该检测方法为有创操作，临床应用存在一定限制性[4]。随着检验技术的发展，血清标志物检测逐渐成为产前筛查的重要方法，孕中期是血清学筛查的最佳时期，但对18-三体综合征、开放性神经管缺陷等出生缺陷的检出率较低[5]。为最大限度减少出生缺陷，提高我国人口出生质量，本研究将孕早期纳入筛查范围，以探讨早中孕联合筛查在降低出生缺陷中的价值与意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年10 月-2021 年10 月在瑞金市中医院备孕门诊及产科门诊定期接受产前检查的572 例孕妇。纳入标准：（1）均为单胎妊娠；（2）孕前体重指数（body mass index，BMI）为18～25 kg/m2；（3）于孕早期（孕9～13+6周）、孕中期（孕14～27+6周）配合完成血清学筛查。排除标准：（1）辅助生殖孕妇；（2）妊娠期间合并高血压疾病、妊娠期糖尿病或其他合并症；（3）既往存在复发性流产等不良生育史。进行血清学筛查的572 例孕妇中，包括单独早孕筛查239 例，单独中孕筛查112 例，早中孕联合筛查221 例。孕妇年龄20～40 岁，平均（28.81±5.17）岁；BMI 为18～25 kg/m2，平均（23.28±1.13）kg/m2。本研究经医院伦理委员会批准，孕妇均签署知情同意书，完成妊娠结局随访。

1.2 方法

1.2.1 孕早期、孕中期、早中孕联合筛查 （1）孕早期筛查：于孕9～13+6周抽取孕妇空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，分离血清后低温保藏待测。使用PE 全自动时间分辨免疫分析仪（美国PerkinElmer 公司，AutoDELFIA 1235）采用时间分辨免疫荧光法检测血清游离β 人绒毛膜促性腺激素（free β-human chorionic gondatrophin，free-βhCG）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnant associated plasma protein A，PAPP-A）水平；采用超声诊断仪（美国GE 公司，Voluson E8 型）测量胎儿颈后透明层厚度（nuchal translucency，NT）。（2）孕中期筛查：于孕14～27+6周取孕妇空腹静脉血5 mL，检测血清free-β-hCG、甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）和游离雌三醇（unconjugated estriol，uE3）水平。（3）早中孕联合筛查：孕妇按孕周依序完成孕早期、孕中期筛查，筛查方法同上。

1.2.2 目标疾病风险度评估 结合孕妇年龄、体重、孕周、吸烟史等一般临床资料，应用Lice cycle 4.0风险分析软件评估胎儿21-三体综合征、18-三体综合征和神经管缺陷三种目标疾病的风险度。其中，21-三体综合征风险值≥1/270 为高风险，18-三体综合征≥1/350 为高风险，AFP≥2.5 中位数倍数（multiple of median，MOM）为神经管缺陷高风险[6]。三者其中一项出现高风险即定义为高风险，将任一筛查风险为高风险定义为筛查阳性。筛查结果阳性孕妇建议进行绒毛活检或羊膜腔穿刺术进行染色体核型分析。

1.2.3 妊娠结局随访 所有孕妇均于新生儿出生前后进行三级网络随访，对孕期自然流产、死胎或死产胎儿进行高通量染色体畸变检测，对新生儿进行常规体格检查；根据《中国出生缺陷监测方案》填报出生缺陷儿登记卡，随访截止时间为胎儿出生后12 个月。

1.3 观察指标 （1）比较孕早期、孕中期、早中孕联合筛查的血清学筛查阳性率。（2）比较不同筛查方案中高、低风险孕妇的出生缺陷和异常妊娠结局发生情况。出生缺陷为经B 超诊断有结构异常；异常妊娠结局为流产、死胎和早产。（3）分析不同筛查方案对21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷产前筛查的诊断准确率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同筛查方案血清学筛查阳性率比较 孕早期血清学筛查阳性10 例（4.18%），孕中期血清学筛查阳性3 例（2.68%），早中孕联合筛查阳性20 例（9.05%）。三种筛查方案的血清学筛查阳性率比较，差异有统计学意义（χ2=7.448，P＜0.05），见表1。

表1 不同筛查方案血清学筛查阳性率比较[例（%）]

2.2 不同筛查方案中高、低风险孕妇的出生缺陷发生情况比较 在孕早期、孕中期和早中孕筛查方案中，高风险孕妇的出生缺陷发生率均高于低风险孕妇，差异均有统计学意义（χ2=21.206、9.900、47.093，P＜0.05），见表2、3、4。

表2 孕早期筛查高、低风险孕妇的出生缺陷发生情况比较[例（%）]

表3 孕中期筛查高、低风险孕妇的出生缺陷发生情况比较[例（%）]

表4 早中孕筛查高、低风险孕妇的出生缺陷发生情况比较[例（%）]

2.3 不同筛查方案中高、低风险孕妇的异常妊娠结局发生情况比较 在孕早期、孕中期和早中孕筛查方案中，高风险孕妇的异常妊娠结局发生率均高于低风险孕妇，差异均有统计学意义（χ2=29.841、6.204、34.485，P＜0.05），见表5、6、7。

表5 孕早期筛查高、低风险孕妇的异常妊娠结局发生情况比较[例（%）]

表6 孕中期筛查高、低风险孕妇的异常妊娠结局发生情况比较[例（%）]

表7 早中孕筛查高、低风险孕妇的异常妊娠结局发生情况比较[例（%）]

2.4 不同筛查方案对21-三体综合征、18-三体综合征和神经管缺陷产前筛查的价值分析 进行血清学筛查的572 例孕妇中，共随访出生缺陷新生儿10 例，出生缺陷率为1.75%。其中，21-三体综合征3 例，18-三体综合征3 例，开放性神经管缺陷4 例。以21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷的实际发生情况为“金标准”，孕早期、孕中期和早中孕联合筛查对21-三体综合征的准确率分别为90.79%（217/239）、91.96%（103/112）和97.74%（216/221）；筛查18-三体综合征的准确率分别为89.96%（215/239）、90.18%（101/112）、92.31%（204/221）；筛查开放性神经管缺陷的准确率分别为89.12%（213/239）、88.39%（99/112）和90.95%（201/221）。见表8、9、10。

表8 不同筛查方案对21-三体综合征产前筛查的价值分析（例）

表9 不同筛查方案对18-三体综合征产前筛查的价值分析（例）

表10 不同筛查方案对神经管缺陷产前筛查的价值分析（例）

3 讨论

我国是出生缺陷高发国家，出生缺陷发生率呈逐年上升趋势，给家庭和社会造成沉重的精神和经济负担[7]。产前血清学筛查是预防出生缺陷、提高国家人口出生质量的重要手段，筛查的freeβ-hCG、PAPP-A、AFP 和uE3均由胎盘组织或胎儿参与合成，其水平变化可在一定程度上反映胎儿发育情况[8]。湖州地区2017-2019 年新生儿21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷发生率均低于全国平均水平[9]。因此，产前对孕妇进行血清学筛查具有重要意义。当前，临床多于孕中期行血清学筛查，单纯的孕中期血清学筛查对21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷的检出率分别为60%～70%、60%～70% 和85%～90%。有研究发现，结合孕早期指标进行整合筛查，三种目标疾病的检出率均可达到80%以上[10]。因此，将孕早期纳入筛查范围或可进一步降低出生缺陷。

本研究共计进行血清学筛查572 例，包括单独早孕筛查239 例，单独中孕筛查112 例，中孕联合筛查221 例；三种筛查方案的血清学筛查阳性率比较存在明显差异，提示产前不同时期血清学筛查均有较高的阳性率。陈益明等[11]对121 400 例接受孕早期、孕中期和早中孕联合筛查孕妇的临床资料进行回顾性分析，早中孕期整合筛查可减少胎儿18-三体综合征、21-三体综合征等常见染色体异常的高风险情况。产前血清学筛查不仅可预测胎儿染色体异常，对妊娠不良结局和出生缺陷也有一定的提示意义[12]。本研究发现，在不同筛查方案中，高风险孕妇的出生缺陷发生率、异常妊娠结局发生率均高于低风险孕妇，与既往研究结果类似[13]，提示产前筛查在预测出生缺陷、异常妊娠结局方面具有一定的临床意义[14-16]。因此，对于血清学筛查高风险人群，应在后续遗传咨询及孕期保健中加强监测及保健指导。

当前，产前血清学筛查的目标疾病主要为21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷，既往研究表明，孕中期血清学筛查三体综合征、开放性神经管缺陷是行之有效的方法，但存在一定的假阳性率，整合孕早期筛查或可降低假阳性率[17-18]。本研究中，孕早期、孕中期和早中孕联合筛查对21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷的筛查准确率均在80%以上，且以早中孕联合筛查的准确率最高，提示早中孕联合筛查有利于21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷等疾病的筛查。既往研究报道了早中孕联合筛查对唐氏综合征的筛查效果，发现早中孕联合筛查21-三体综合征的敏感度为83.33%，明显高于早孕期筛查的66.67%，早中孕联合筛查具有更高的筛查效能，可显著降低出生缺陷发生率[19-20]。

综上所述，产前不同时期血清学筛查均有较高的阳性率，对高风险孕妇出生缺陷、异常妊娠结局的预判具有良好效果，早中孕联合筛查有利于21-三体综合征、18-三体综合征、开放性神经管缺陷等出生缺陷的筛查。