我国近10 年肾移植术后PTDM 危险因素的Meta 分析

夏漫城，朱连云，吕定阳，周慧宇，双卫兵

（1.山西医科大学第一医院泌尿外科，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001）

移植术后新发糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是指成功完成器官移植手术后，那些术前未发现血糖异常的患者出现了新发的糖尿病，也称NODAT。随着我国肾移植领域的不断发展与完善，肾移植给越来越多患者带来了福音，但肾移植术后患者时常发生PTDM，其在接受肾移植手术的患者中发病率为2%～50%［1-3］，这可导致患者移植肾的失活、心血管事件、感染等相关并发症［4］，对肾移植患者的生活质量及预后造成了严重的危害。有研究显示肾移植术后PTDM 的发生、发展受年龄、多囊肾、糖尿病家族史、体重指数（BMI）、感染、免疫抑制药物、急性排斥反应等多种危险因素影响［5-11］，但不同研究之间存在很多争议。由于国内外种族、基因、饮食等方面的差异，有必要单独对我国肾移植术后PTDM 的危险因素进行Meta 分析，这将有助于我国临床上肾移植术后PTDM 的针对性预防及个性化管理。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型和范围：我国（含港澳台地区）学者近10 年于国内外发表的病例对照研究，我国学者指第一作者/通讯作者单位在中国（含港澳台地区）的学者；（2）研究对象：首次接受肾移植手术的患者且年龄≥18 岁；（3）暴露因素：肾移植术后PTDM 的危险因素；（4）结局指标：出现肾移植术后PTDM；（5）对肾移植术后PTDM 有明确诊断标准的文献，最好是参照世界卫生组织或美国糖尿病协会的诊断标准。

排除标准：（1）重复发表的文献；（2）危险因素太少或样本量太小的文献；（3）无法获取全文、数据不完整、数据无法转换、无对照组的文献。

1.2 检索策略

计算机检索CNKI、万方、维普、PubMed 等数据库，搜集有关我国学者于国内外期刊发表的肾移植术后PTDM 危险因素的病例对照研究，将检索时限设为2010 年1 月～2020 年10 月。采取主题词与自由词相结合的方式进行检索。检索词包括：“肾移植”、“糖 尿 病”、“新 发 糖 尿 病”、“kidney transplantation”、“renal transplantation”、“diabetes mellitus”、“PTDM”、“NODAT”等。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过与第三位研究者讨论和协商解决。文献筛选时首先阅读标题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：标题、作者、发表年份、研究类型、发表地区、随访时间等；（2）纳入研究的样本量及各研究的病例组、对照组相关因素暴露与非暴露的例数；（4）偏倚风险评价的关键要素；（4）所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的文献质量评价

由2 名研究者按照纽卡斯尔-渥太华量表（New castle-Ottawa scale，NOS）对纳入研究的文献质量进行评价，意见不统一时讨论解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）为效应指标，各效应量均计算其点估计值和95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间不存在统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。采用漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索共获得相关文献590 篇，经逐层筛选后，最终纳入我国学者近10 年于国内外发表的病例对照研究18 篇［2，3，12-27］，共包括5 458 例患者，其中我国肾移植术后PTDM 者1 106 例，我国肾移植术后未发生PTDM 者4 352 例。文献筛选的流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征及文献质量评价结果

在纳入的18 项研究中，我国北方地区（秦岭淮河以北）有7 项，我国南方地区（秦岭淮河以南）有11项；NOS 质 量 评 价6 分 的 文 献 有7 篇，7 分 的 文 献 有10 篇，8 分的文献为1 篇（表1）。

表1 纳入文献的基本特征和NOS 质量评价Tabl 1 Basic characteristics and NOS quality evaluation of the included literature

2.3 Meta 分析结果

本研究根据不可改变危险因素和可改变危险因素将各因素的荟萃研究结果进行了分类汇总，具体可见表2 和表3。

表2 不可改变危险因素的Meta 分析结果汇总Fig 2 Summary of meta-analysis results of unmodifiable risk factors

表3 可改变危险因素的Meta 分析结果汇总Tab 3 Summary of meta-analysis results of modifiable risk factors

2.3.1 不可改变危险因素 （1）年龄：纳入16 篇研究［3，12-23，25-27］，包 括PTDM 组1 041 例，非PTDM 组3 712 例。经异质性检验（P＜0.000 01；I²=82%），采用随机效应模型，结果显示年龄是我国肾移植术后PTDM 的 危 险 因 素［MD=6.09，95%CI（4.31，7.88），P＜0.000 01］（图2）。

图2 年龄与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 2 Meta-analysis Forest plot of the association between age and PTDM after renal transplantation

（2）性 别：纳 入14 篇 研 究［2，3，12，14-21，23，25，27］，包 括PTDM 组881 例，非PTDM 组3 541 例。经异质性检验（P=0.12，I²=32%），采用固定效应模型，结果显示性别是我国肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=1.22，95%CI（1.03，1.43），P=0.02］（图3）。

图3 性别与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on the association between gender and PTDM after renal transplantation

（3）糖尿病家族史：纳入10篇研究［3，14-17，20-23，25，26］，包括PTDM组630例，非PTDM 组2 776 例。经异质性检验（P＜0.000 01，I²=91%），采用随机效应模型，结果显示糖尿病家族史是我国肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=5.56，95%CI（2.54，12.15），P＜0.000 1］（图4）。

图4 糖尿病家族史与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 4 Forest map of Meta-analysis of the association between family history of diabetes and PTDM after renal transplantation

（4）多囊肾：纳入4 篇研究［3，12，14，27］，包括PTDM组238 例，非PTDM 组988 例。经异质性检验（P=0.46，I²=0%），采用固定效应模型，结果显示多囊肾不是我国肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=1.45，95%CI（0.81，2.60），P=0.21］。见图5。

图5 多囊肾与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the association between polycystic kidney disease and PTDM after renal transplantation

（5）供 肾 来 源：纳 入 研 究6 篇［3，12，14，17，19，21］，包 括PTDM 组363 例，非PTDM 组1 298 例。经异质性检验（P=0.14，I²=40%），采用固定效应模型，结果显示供肾来源是肾我国移植术后PTDM 的危险因素［OR=1.87，95%CI（1.37，2.55），P＜0.000 1］。见图6。

图6 供肾来源与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 6 Meta-analysis Forest plot of the association between donor kidney source and PTDM after renal transplantation

2.3.2 可改变危险因素 （1）BMI：纳入16 篇研究［3，12-23，25-27］，包 括PTDM 组1 041 例，非PTDM 组3 712 例。经异质性检验（P＜0.000 01，I²=87%），采用随机效应模型，结果显示BMI 是肾移植术后PTDM 的危险因素［MD= 1.76，95%CI（1.27，2.25），P＜0.000 01］（图7）。

图7 BMI 与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the association between BMI and PTDM after renal transplantation

（2）乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染：纳 入 研 究5 篇［3，12，16，20，21］，包 括PTDM 组256 例，非PTDM 组1 078 例。经异质性检验（P=0.02，I²=67%），采用随机效应模型，结果显示HBV 感染是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=2.52，95%CI（1.07，5.95），P=0.04］（图8）。

图8 HBV 与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 8 Forest map of Meta-analysis of the association between HBV and PTDM after renal transplantation

（3）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染：纳 入 研 究7 篇［12，14，16，19-21，27］，包 括PTDM 组382例，非PTDM 组1 366 例。经异质性检验（P=0.32，I²=15%），采用固定效应模型，结果显示HCV 感染是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=2.55，95%CI（1.67，3.88），P＜0.000 1］（图9）。

图9 HCV 与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 9 Forest map of Meta-analysis of the association between HCV and PTDM after renal transplantation

（4）巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染：纳 入 研 究7 篇［3，12，15，16，20，21，27］，包 括PTDM 组428 例，非PTDM 组1 537 例。经异质性检验（P=0.84，I²=0%），采用固定效应模型，结果显示CMV 感染是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR= 1.81，95%CI（1.28，2.56），P=0.000 8］（图10）。

图10 CMV 与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 10 Meta-analysis Forest map of the association between CMV and PTDM after renal transplantation

（5）环孢菌素A：纳入病例对照研究8篇［2，3，14，19，20，22，24，26］，包 括PTDM 组406 例，非PTDM组1 869 例。经 异 质 性 检 验（P＜0.000 01，I²=84%），采用随机效应模型，结果显示环孢菌素A 是肾移植术后PTDM 的保护因素［OR=0.51，95%CI（0.27，0.96），P=0.04］（图11）。

图11 环孢菌素A 与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 11 Forest plot of meta-analysis of the association between cyclosporin A and PTDM after renal transplantation

（6）他克莫司：纳入研 究10 篇［3，14，15，19，20，22，24-27］，包括PTDM 组619 例，非PTDM 组2 596 例。经 异 质性检验（P＜0.000 01，I²=87%），采用随机效应模型，结果显示他克莫司是肾移植术后PTDM 的危险因 素［OR=2.34，95%CI（1.33，4.12），P=0.003］（图12）。

图12 他克莫司与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 12 Meta-analysis Forest plot of the association between tacrolimus and PTDM after renal transplantation

（7）急 性 排 斥 反 应：纳 入 研 究9 篇［3，12，15，16，18-21，24］，包括PTDM 组414 例，非PTDM 组1 758 例。经异质性检验（P=0.20，I²=28%），采用固定效应模型，结果显示急性排斥反应是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=2.72，95%CI（2.05，3.62），P＜0.000 01］（图13）。

图13 急性排斥反应与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of the association between acute rejection and PTDM after renal transplantation

（8）高血压：纳入研究3 篇［2，3，17］，包括PTDM 组205 例，非PTDM 组794 例。经 异 质 性 检 验（P=0.30，I²=17%），采用固定效应模型，结果显示高血压不是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR= 1.16，95%CI（0.81，1.67），P=0.41］（图14）。

图14 高血压与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 14 Forest plot of Meta-analysis of the association between hypertension and PTDM after renal transplantation

（9）吸烟史：纳入研究5 篇［3，12，19-21］，包括PTDM组246 例，非PTDM 组1 001 例。经异质性检验（P=0.17，I²=38%），采用固定效应模型，结果显示吸烟史是肾移植术后PTDM 的危险因素［OR=2.01，95%CI（1.35，3.00），P=0.000 6］（图15）。

图15 吸烟史与肾移植术后PTDM 相关性的Meta 分析森林图Fig 15 Forest map of Meta-analysis on the association between smoking history and PTDM after renal transplantation

2.4 发表偏倚结果评估

以性别这一因素为例构建漏斗图，其中的散点大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较低（图16）。

图16 性别因素的漏斗图结果Fig 16 Funnel plot results for gender factors

3 讨论

肾移植术后PTDM 的发生、发展受多种因素影响，包括不可改变因素和可改变因素，不可改变因素包括年龄、糖尿病家族史、多囊肾、种族、基因多态性等［28-34］，，可改变因素包括BMI、急性排斥反应、免 疫 抑 制 剂、感 染 等［8，10，11，35］。而 本 研 究 纳 入 了 年龄、性别、糖尿病家族史、多囊肾、供肾来源、BMI、他克莫司、环孢菌素A、急性排斥反应、HBV、HCV、CMV、高血压、吸烟史等可能影响我国肾移植术后PTDM 的相关因素进行了Meta 分析。

多项研究表明年龄是肾移植术后PTDM 的重要 危 险 因 素［14，17，36］，本 研 究 也 显 示 年 龄 是 我 国 肾 移植术后PTDM 发生的危险因素，这可能与年龄增大胰岛β 细胞功能随之进行性下降有关［37］。

目前大部分研究表明性别不是肾移植术后PTDM 的危险因素［2，12，21］，但也有学者表明男性患者肾移植术后发生PTDM 的风险是女性的1.81 倍［23］，本研究综合了14 篇我国学者的研究后，发现性别是影响我国肾移植患者术后PTDM 发生的危险因素，男性患者接受肾移植手术后发生PTDM 的风险是女性的1.22 倍，具体的原因及发病机制还需更多的研究去探索。

糖尿病家族史是国内外学者一直关注的一个危险因素［36］。研究报道我国2 型糖尿病家族史患者接受肾移植手术后发生PTDM 的风险较无2 型糖尿病家族史患者更高［25，27］。而本研究提示糖尿病家族史可增加我国肾移植患者发生PTDM 的风险至5.79 倍，这与之前的研究结果大致相符。

多囊肾是否为肾移植术后PTDM 的危险因素在国内外尚存争议，Prakash 等［30］研究显示多囊肾是肾移植术后PTDM 的危险因素，而杨进等［3］研究显示多囊肾并不是肾移植术后PTDM 的危险因素。此次研究通过对4 篇我国学者发表的病例对照研究合并分析的结果显示，多囊肾不是我国肾移植患者术后PTDM 的危险因素，这可能与我国学者这方面研究较少有关，因此，需要更多我国学者来完善和补充该方面的研究。

目前国内多项研究表明供肾来源不是肾移植术 后PTDM 的 危 险 因 素［3，12，19］，尸 体 供 肾 较 活 体 供肾不会增加肾移植术后PTDM 的发生风险，但陈敏灵等［21］研究表明尸体供肾可增加肾移植患者术后发生PTDM 风险至3.65 倍。本研究荟萃分析后显示供肾来源是我国肾移植患者术后PTDM 的危险因素，这可能与接受尸体供肾患者临床上激素用量较高有关。

多项研究显示BMI 是肾移植术后PTDM 的危险因素［9，15，29］，其机制可能与肥胖刺激胰岛β 细胞产生胰岛素抵抗进而导致机体血糖清除能力减弱有关［7，38］。本研究对16 例病例对照合并分析的结果显示，BMI 是我国肾移植术后PTDM 的危险因素，这与之前的文献报道结果一致。

感染一直是国内外学者关注的一类与肾移植术后PTDM 相关的危险因素，主要包括HBV、HCV、CMV 的感染，其发病机制可能与感染对胰岛β 细胞的直接损伤、肝葡萄糖摄取及糖原生成减少、胰岛素受体缺陷导致的胰岛素抵抗增加有关［39］。本研究显示HBV、HCV、CMV 均为我国肾移植术后PTDM 的危险因素。

免疫抑制剂是PTDM 发生的一类危险因素，目前报道的可致PTDM 的免疫抑制剂有钙调神经磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、雷帕霉素靶蛋白抑制剂等［8，11，27］。我国学者在他克莫司、环孢菌素A 等钙调神经磷酸酶抑制剂等的研究较多，因此本研究就他克莫司和环孢菌素A 这两个因素进行了荟萃分析，合并结果发现他克莫司是我国肾移植术后PTDM的危险因素，而环孢菌素A 则是我国肾移植术后PTDM 的保护因素，这提示临床上在免疫抑制剂选取方面尽可能使用环孢菌素A。

急性排斥反应是目前公认的肾移植PTDM 的危险因素［3，11，40］，一方面可能与患者发生急性排斥反应后大剂量使用糖皮质激素有关，此时患者由于糖皮质激素的作用会产生胰岛素抵抗［41，42］，另一方面急性排斥反应可使体内糖皮质激素、生长激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等胰岛素拮抗物质水平升高，进而导致机体血糖水平升高［19］，本研究对我国9 项病例对照研究合并分析的结果显示，急性排斥反应可使我国肾移植术后PTDM 发生的风险增加2.72 倍。

目前我国高血压影响肾移植术后PTDM 发生的相关文献报道较少，从理论机制上看，高血压患者由于同型半胱氨酸升高可引起多种炎性因子的分泌，会使脂肪组织功能异常，促进机体抵抗素的产生与分泌，进而导致炎性反应发生与胰岛素抵抗［43-45］。本研究纳入了3 篇国内文献，合并结果显示高血压不是我国肾移植术后PTDM 的危险因素，因此仍需要更多的研究来探索。此外本研究还发现吸烟史是我国肾移植术后PTDM 的危险因素，这提示我国接受肾移植手术的患者要戒烟。

研究局限性：本研究纳入的文献类型为病例对照研究，论证强度低于随机对照研究、队列研究等研究类型。本研究纳入的部分文献样本量较小或分析的危险因素数量较少，这对探究其与我国肾移植术后PTDM 的关联造成了一定的不确定性。因此，今后还需我国更多机构开展大样本及更多因素的相关研究，来进一步明确我国肾移植术后PTDM的相关危险因素。

综上所述，年龄、性别、糖尿病家族史、供肾来源、BMI、HBV、HCV、CMV、他克莫司、急性排斥反应、吸烟史是我国肾移植术后PTDM 的危险因素，环孢菌素A 是我国肾移植术后PTDM 的保护因素，临床上医务工作者们应该注意这些因素的影响，此外我国学者有待进一步开展更多论证强度高的相关研究来进一步证实这些因素的影响。

作者贡献说明：

夏漫城：负责研究的设计、实施、数据处理及文章的撰写和修改；朱连云、吕定阳、周慧：宇负责数据的收集及文章的修改；双卫兵：负责对文章内容进行审阅，并提供行政支持。

所有作者声明不存在利益冲突关系。