呼出气一氧化氮在嗜酸性粒细胞表型慢阻肺患者中的检测价值

王祝君，王忠平，梁咏雪，姜 霞

(昆明市延安医院 呼吸与危重症二科，云南 昆明 650000)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)将导致临床症状恶化，气道炎症复发，肺功能急速下降，甚至提高死亡风险[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一个异质性疾病，20%～40%的COPD患者存在嗜酸性粒细胞炎症表型[2，3]，参与了Th2型免疫反应炎症。DOPD的异质性给临床医生对患者的诊断、预后、管理带来了挑战。近期的慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)指南建议将外周血嗜酸性粒细胞计数作为鉴别COPD表型的生物标志物[1]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)是一个无创、快速、简单的测定方法，它与嗜酸性粒细胞炎症反应密切相关[4]。然而，嗜酸性粒细胞与FeNO之间的相关性在COPD不同表型患者间的关系目前仍未确定，故本研究旨在探讨二者之间关系，现报告如下。

1 对象与方法.

1.1 研究对象

根据2019年GOLD指南选取2019年7月—2021年7月在昆明市延安医院住院部就诊的COPD急性加重期患者90例，以外周血嗜酸性粒细胞计数百分比(eosinophil count percentage，EOS%)为临界值，将COPD急性加重期患者分为嗜酸性粒细胞表型组和非嗜酸性粒细胞表型组。

2组受试者年龄、性别、体重指数的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组研究对象临床基本资料比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)慢阻肺急性加重期患者选取咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增多，或咳黄浓痰或者是需要改变用药方案的患者，并根据病情给予规范化抗感染治疗及全身性激素相应治疗，收集患者住院时间数据及静脉激素总用量数据。(2)依从性好，能够完成外周血采集以及FeNO、肺功能检查。

1.2.2 排除标准

(1)有严重的心功能不全，如：急性肺水肿；(2)有影响嗜酸性粒细胞百分比的免疫相关疾病和过敏相关疾病、寄生虫病；(3)有其他慢性肺部疾病，如：肺结核、间质性肺病、肺癌、气胸、哮喘慢阻肺重叠综合征、哮喘、慢性支气管炎。

1.3 方法

(1)在入院第1 d就诊时采集外周静脉血，测定EOS%、中性粒细胞百分比(percentage of neutrophils，N%)及CRP水平。(2)在入院第1 d就诊时通过FeNO检测仪，测定FeNO值。检查当天避免使用静脉及吸入性糖皮质激素、各种支气管扩张剂。(3)肺功能的测定使用MS-PFT肺功能仪进行肺功能检测。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组受试者FeNO、EOS%、N%、肺功能(FEV1/预计值、FEV1/FVC)水平及CRP的比较

COPD急性加重期患者嗜酸性粒细胞表型组的FeNO、外周血EOS%明显高于非嗜酸性粒细胞表型组，差异有统计学意义(P<0.05)。CRP、FEV1占预计值百分比及FEV1/FVC在COPD患者嗜酸性粒细胞表型组、非嗜酸性粒细胞表型组之间差异无统计学意义(P>0.05)。嗜酸性粒细胞表型组的中性粒细胞百分比(N%)低于非嗜酸性粒细胞表型组(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者观察指标比较

2.3 COPD急性加重期指标的相关性分析

嗜酸性粒细胞表型组的FeNO与外周血EOS%呈正相关性(r=0.36，P<0.05)，差异有统计学意义；与CRP、肺功能无明显相关性(r=-0.30，0.32，0.27，均P>0.05)；非嗜酸性粒细胞表型组的FeNO与外周血EOS%、CRP、肺功能无明显相关性(r=0.25，-0.12，-0.09，-0.08，均P>0.05)，差异无统计学意义，见表3。

2.4 2组住院平均天数及静脉使用激素总量的比较

与非嗜酸性粒细胞表型组比较，嗜酸性粒细胞表型组的住院平均天数短(P<0.05)，静脉使用激素总量小(P<0.05)，差异有统计学意义，见表4。

表3 FeNO与EOS%、FEV1/预计值、FEV1/FVC、CRP的相关性分析

表4 2组住院平均天数及静脉使用激素总量的比较

3 讨论

慢阻肺的病理机制十分复杂，其根本的细胞学与分子学机制仍有很多未知。一个可靠的、容易测量的、临床相关的生物标志物将极有用的改善患者的预后。2019年GOLD指南建议将嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物，预测COPD患者使用吸入性糖皮质激素可能的反应性[1]，提供可靠的慢阻肺管理策略。慢阻肺根据其临床相关特点可进行一系列分型，其中就包括嗜酸性表型的慢阻肺。在一定条件下，趋化因子(如CCL5，CCL11，CCL13)、细胞因子(如IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-10等)和细胞毒性产物，这一系列炎症因子使得嗜酸性粒细胞向肺组织聚集，导致嗜酸性表型COPD个体更容易急性加重。大多数研究均发现，在COPD患者中，嗜酸性粒细胞表型个体更容易出现反复的急性加重，返院率高，但平均住院时间短[5]，接受吸入糖皮质激素效果更佳，获益更多[6，7]。近年来，一系列单克隆抗体和分子疗法涉及于炎症通路研究。Pavord等人[8]对中重度COPD患者进行研究，发现嗜酸性表型的COPD患者在使用美泊利单抗治疗后急性加重风险有所降低。相同的结果在另外2个研究中显示，使用benralizumab的嗜酸性表型COPD患者获得了更低的急性加重频率[9]。本研究表明COPD急性加重期患者，嗜酸性粒细胞表型患者的住院时间相对短，且激素的总用量较非嗜酸性粒细胞表型患者相对少，推测可能是嗜酸性粒细胞表型患者对激素的反应良好的原因，从而病情恢复快。而非嗜酸性粒细胞表型组慢阻肺患者，中性粒细胞明显升高，静脉使用激素的总量更多，治疗疗程更长，考虑与此类表型的病情严重程度及细菌感染所致炎症反应相关[10]。

FeNO具有快速便捷的特点，与嗜酸性炎症息息相关，是中央气道2型炎症的标志物，目前对支气管哮喘患者具有广泛的应用价值。但是COPD患者的FeNO的水平与外周血嗜酸性粒细胞的关系，国内外研究存在很大争议。本研究表明，与健康人群比较，FeNO在慢阻肺急性加重期患者中有升高，与部分研究结果一致[11，12]，但目前尚无鉴别慢阻肺与健康人群的FeNO最佳界值界定。有研究认为COPD患者的外周血嗜酸性粒细胞与FeNO、FEV1/预计值百分比均有正相关性[13，14]。而Gao[15]研究认为外周血嗜酸性粒细胞百分比与FeNO在COPD患者中无相关性。本研究发现，慢阻肺急性加重期患者，嗜酸性粒细胞表型患者的FeNO水平相对高，且与外周血嗜酸性粒细胞百分比水平呈正相关性，提示在慢阻肺急性加重期，本研究可将FeNO水平用于判断慢阻肺急性加重患者的嗜酸性粒细胞炎症水平，以指导临床糖皮质激素、单克隆抗体的治疗运用。这与上述提到的部分国内外研究一致。

本研究存在一定局限，研究样本量有限，观察时间有限，因此未来需要多中心、大样本、更长时间的观察方案继续研究。