原发性干燥综合征引起生长发育不良误诊1例报道

徐 进，吴小芬，王春雨，王 璇

(联勤保障部队第九四〇医院内分泌风湿免疫科，甘肃 兰州 730050)

原发性干燥综合征(PSS)是一种以口干、眼干为常见症状的系统性自身免疫性疾病，属弥漫性结缔组织病。PSS起病隐匿且进展缓慢，临床容易漏诊。现将1例PSS引起的生长发育不良误诊为腺垂体功能减退患者的诊治过程报道如下。

1 临床资料

1.1整体情况 患者，女，20岁，因“生长发育迟缓8年，双侧髋部疼痛3个月”于2020年3月20日入院。家长发现患者12岁左右身高低于正常同龄人，具体数值未测量，智力发育正常，学习成绩与同龄者无差别，未予重视。2015年开始出现间断双下肢无力，曾就诊于当地县医院，化验血钾2.8 mmol/L，给予补钾治疗后症状好转。此后间断出现下肢肌肉疼痛及无力症状，给予补钾治疗后可好转。2016年5、8月先后2次因生长发育迟缓、乳房未发育、月经未初潮、间断双下肢无力就诊于省级三甲医院。行肾上腺CT、垂体磁共振成像(MRI)检查未见异常，手掌X线片示双手各可见8块腕骨，与正常骨龄相符；肾脏B超提示双肾皮质回声增强、双肾多发尿盐结晶形成；双侧乳腺未见异常；妇科B超提示子宫体积小。化验促肾上腺皮质激素、生长激素、垂体泌乳素、睾酮、雌二醇、促卵泡成熟激素、促黄体生成素、孕酮、甲状旁腺激素、甲状腺激素均正常，血钾2.20 mmol/L。诊断为“腺垂体功能减退症、生长发育迟缓、性腺发育不良、低钾血症”，给予“重组人生长激素 0.6 U皮下注射、注射用绒促性素 1 000 U 肌内注射，隔天1次；注射用尿促性素75 U肌内注射，隔天1次”治疗。用药4～5个月后开始间断月经来潮，1年内身高增长1 cm，自觉无效停药。2018年开始出现双足跟疼痛，2019年12月出现双侧髋部疼痛，站立、行走时疼痛明显，休息后略有缓解。2020年3月20日因双侧髋部疼痛进行性加重影响行走就诊于本院，门诊以“髋部疼痛原因待查、生长发育不良”收住院。患者自发病以来，神志清楚，精神、睡眠可，食欲差，大、小便外观未见明显异常，近4年身高增长约4 cm，体重无增长。追问病史患者12岁左右开始有口干、进干食困难、眼干、眼内磨砂样感觉。病程中无发热、怕冷、嗜睡、记忆力减退、脱发、皮疹、口腔溃疡、关节疼痛，无头痛、头晕、恶心、呕吐、视野缺损、上睑下垂、斜视、视力下降、嗅觉减退，无口渴、多饮、多尿、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、手足搐搦等症状。

1.2入院体检 体温36.5 ℃，脉搏73次/分，呼吸18次/分，血压90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高148 cm，体重32 kg。四肢及躯干比例正常。神志清楚，精神可，严重营养不良，贫血貌，智力正常，查体合作，发育欠佳，阴毛、腋毛稀疏。头颅大小形态正常，双耳位置正常，后发际正常，双眼球无突出，双侧甲状腺无明显肿大。全口义齿(图1)。咽无充血，双侧扁桃体无肿大。心、肺、腹查体无明显阳性体征。乳房发育不良(图2)。无掌纹通贯手，无肘外翻畸形。双下肢无浮肿。行走呈“鸭步态”，双上肢肌力、肌张力正常，双下肢近端肌力Ⅱ级，远端肌力Ⅳ级。双侧腹股沟部位压痛明显，双侧“4”字试验阳性。生理反射正常存在，病理反射未引出。

图1 全口义齿

图2 乳房发育不良

1.3辅助检查 血气分析示：pH值7.235(↓)、碱剩余-0.7mmol/L，尿pH 8.0。血常规示：红细胞计数2.64×1012L-1(↓)、血红蛋白66 g/L(↓)、红细胞压积23.7%(↓)；总铁结合力166.4 μmol/L(↑)、不饱和铁结合力150.1 μmol/L(↑)、铁蛋白2.1 μg/L(↓)、叶酸2.9 ng/mL(↓)。生化示：血钙1.85 mmol/L(↓)、血磷0.76 mmol/L(↓)、血钾2.50 mmol/L(↓)、氯114.0 mmol/L(↑)、碱性磷酸酶239 U/L(↑)；血沉大于140mm/h。免疫全项示：免疫球蛋白G(IgG) 2 020 mg/dL(↑)、IgA 894.0 mg/dL(↑)、类风湿因子502.0 U/mL(↑)。自身抗体示：抗核抗体阳性(1∶160)、抗SSA/RO52KD阳性(↑)、抗SSA/Ro60kD抗体阳性(↑)； 24 h尿量1 800.0 mL，24 h尿钙2.65 mmol/L、尿磷5.17 mmol/L(↓)、尿钾37.57 mmol/L、尿钠147.1 mmol/L；甲状旁腺激素测定9.3 pmol/L(↑)。生长激素、雌二醇、睾酮、垂体泌乳素、促黄体生成素、促卵泡成熟激素、孕酮、肾功、甲功、血皮质醇、醛固酮、促肾上腺皮质激素(ACTH)、25-羟基维生素D、人类白细胞抗原B27均在正常范围。肾上腺薄层CT、垂体MRI、胸部CT检查未见异常。髋关节MRI检查示：双侧股骨颈较短并股骨头基底部骨质似不连续并信号异常，考虑陈旧性不全骨折(病理性)，先天发育畸形，系统性或营养不良性疾病。手掌X线片示双手各可见8块腕骨，与正常骨龄相符，骨骺线未闭合，左尺桡下关节半脱位；骨盆X线提示：双侧股骨头骨骺线未闭合。全身骨密度检查提示：严重骨质疏松(T值-5.3)。泪液分泌试验双眼小于2 mm/5 min，唾液腺显像符合PSS。下唇腺病理结果：小涎腺组织，间质中散在或灶性淋巴细胞、浆细胞浸润。病理诊断：(下唇)形态学改变结合临床，符合PSSⅡ°(图3)。肾脏B超提示：右肾小结石，妇科B超提示：子宫体积小，乳腺B超正常。

图3 唇腺活检病理

1.4诊断与治疗 原发性PSS、继发性肾小管酸中毒、电解质紊乱、严重骨质疏松、重度营养不良、中度贫血(营养不良性)、生长发育迟缓、继发性甲旁亢、髋关节发育畸形、肾结石(右)。给予补充碳酸氢钠片1.0 g口服，每天3次；枸橼酸钾颗粒2 g口服，每天3次；骨化三醇胶丸0.25 μg口服，每天1次；碳酸钙D3颗粒3 g口服，每天3次；硫酸亚铁叶酸片100 mg口服，每天3次，维生素B6片200 mg口服，每天3次；短肽型肠内营养剂(百普素)纠正营养不良治疗2周。复查血气分析pH值、血钾、血磷恢复正常，血钙上升，贫血及营养状况改善后，给予糖皮质激素泼尼松20 mg口服(每天1次)联合硫酸羟氯喹200 mg口服(每天2次)治疗。同时给予双磷酸盐纠正骨质疏松。随访6个月，患者双侧髋部疼痛消失，行走恢复正常，再未出现双下肢无力症状，食欲好转，口干、眼干症状明显减轻，身高增长2 cm，体重增加12 kg，乳房明显增大，月经每月规律来潮，月经量正常。复查血常规、肝肾功、电解质、血沉、类风湿因子均恢复正常。

2 讨 论

PSS是以外分泌腺为靶器官的慢性炎症性自身免疫性疾病，常侵犯唾液腺、泪腺，同时可累及呼吸系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、神经系统等。该病于1888年由HADDEN首先报道，好发于女性，可发生于任何年龄，成年女性患病率为0.5%～1.0%[1]，平均确诊时间为5～10年。PSS的临床表现隐匿容易被忽视，少数以腺体外受损症状为首发或主要症状的病例容易被漏诊。文献检索示，PSS常被误诊为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、周期性瘫痪、血小板减少性紫癜、慢性肝炎等，最长误诊达22年[2]。

肾脏是PSS最常累及的器官之一。任红等[3]认为PSS肾损害发生率占自身免疫性疾病肾损害的第2位，仅次于狼疮肾炎。国内报道，有30%～50%的PSS患者有肾损伤[4]，近端肾小管受累较少，远端肾小管受累多见，表现为Ⅰ型肾小管酸中毒而引起的低血钾性周期麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病[5]。国内外报道PSS合并肾小管酸中毒的发生率为11.3%～14.7%[6]，甚至高达70%[7]。主要病理特征为间质性炎症[8]。发病机制可能是由于肾小管和涎腺上皮存在交叉抗原性，针对涎腺上皮的抗体于肾小管抗原结合形成免疫复合物，使肾小管上皮的质子泵受损，肾小管泌氢及泌氨功能障碍，导致氢离子在血液中蓄积，大量钾离子自尿中排泄，临床表现为低钾高氯性酸中毒和反常性碱性尿[9]。

该患者从12岁开始出现口干、眼干症状，未察觉。多发龋齿、牙齿脱落反复就诊于私人口腔诊所，未能明确频繁出现龋齿原因，仅更换义齿治疗。15岁开始反复出现间断双下肢无力，检查发现低钾血症，先后2次于省级医院住院行肾上腺CT及皮质醇等检查正常，未能明确反复低钾原因。连续4年身高以每年1 cm速度增长，增长缓慢，体重无增长。20岁因双侧髋部疼痛导致行走呈“鸭步”态，影响正常活动才就诊。患者虽有明显生长发育不良，但病程中多次化验垂体激素、性腺激素水平均正常，垂体MRI、肾上腺CT等检查均未见异常，给予生长激素及性激素治疗无效，故入科后不考虑腺垂体功能减退。长期低钾血症原因未明，从寻找低钾血症原因入手。依据低钾血症的诊断(图4)，首先区分是否为肾性失钾。测24 h尿钾大于20 mmol/L，提示肾性失钾。患者无高血压病史，监测血压正常，低钾血症不伴有高血压，化验血气分析为代谢性碱中毒，尿呈反常性碱性尿，提示存在肾小管酸中毒。肾小管酸中毒是由于各种原因导致肾小管的酸化功能障碍引起的临床综合征，是临床非常见的慢性疾病，临床表现有厌食、恶心、呕吐、腹泻、多饮、多尿、生长发育落后、矮身材、低体重、佝偻病等，易造成误诊或漏诊[10]。反复追问病史得知患者既往有口干、眼干、猖獗齿等临床表现，故肾小管酸中毒考虑PSS继发，进一步完善免疫全项、自身抗体组合及眼科会诊、唾液腺活检等相关检查。根据2002年修订的干燥综合征国际分类(诊断)标准，该患者有：(1)口腔症状，每天感口干持续3个月以上，吞咽干性食物时需用水帮助。(2)眼部症状，反复的砂子进眼或砂磨眼感觉。(3)眼部体征，SchirmerⅠ试验(+)(≤5 mm/5 min)。(4)组织学检查：下唇腺淋巴细胞灶大于或等于1(指4 mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶)。(5)唾液腺受损：唾液腺同位素检查(+)；(6)自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)；诊断PSS明确。

图4 低钾血症诊断流程图

患者因长期PSS未得到明确诊断及治疗，继发肾小管酸中毒导致反复低钾血症、肾结石、严重骨质疏松、病理性骨折、继发性甲状旁腺功能亢进、生长发育不良、骨骺未闭合、髋关节发育不良、重度营养不良、营养不良性贫血，用“一元论”可解释整体病情。在肾小管酸中毒、低钾血症、贫血、营养不良纠正后，患者月经规律、月经量正常，身高增长2 cm，体重增加12 kg，乳腺明显增大，病情好转，治疗有效，临床进一步除外腺垂体功能减退症。

PSS合并肾小管酸中毒并不少见，本例患者病程长，临床表现多样复杂，同时累及肾脏、骨骼生长发育、血液系统、内分泌系统，诊断过程曲折。早期口干、眼干、猖獗齿症状被忽略，未引起足够重视，造成误诊，耽误治疗。临床诊治中还应从“一元论”出发，寻找突破点，早诊断、早治疗，提高患者生活质量。