肠易激综合征与食物不耐受研究进展

张向荣,张艳丽

张向荣,北京中医药大学中日友好医院临床医学院 北京市 100029

张艳丽,中日友好医院消化科 北京市 100029

0 引言

肠易激综合征是以反复出现腹痛、腹胀、腹泻、便秘等胃肠道症状为主要特征的一种常见的功能性胃肠道疾病.其发生机制尚不明确,与内脏高敏感、感染、肠道炎症、遗传易感性、肠道菌群以及食物不耐受等多种因素相关[1].根据美国国家过敏和传染病研究所(The National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)2010年发布的权威定义,食物不耐受是指某些食物或食物成分能够引起非免疫学机制的可重复的不良反应[2].据统计,食物不耐受在世界范围内影响多达15%-20%的人口[3].近年来,食物不耐受在IBS发病中的作用受到越来越多学者的关注.大多数肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)患者认为他们的胃肠道症状与对某些食物的不耐受有关[4],一项调查研究发现,64%的IBS患者有过饮食诱发的胃肠道症状的发作[5].

1 常见的食物不耐受类型

1.1 FODMAP 可发酵的低聚糖、二糖、单糖、多元醇(fermentable oligosaccharides,disaccharides and monosaccharides and polyols,FODMAP)的缩写词,是一组不易被小肠吸收的短链碳水化合物.它们广泛存在于各种食物中,如水果、蔬菜、牛奶、小麦、黑麦等.这组饮食已经被证实能够触发功能性胃肠病患者的胃肠道症状,例如腹痛、腹胀、大便习惯改变等[6].低FODMAP饮食已被广泛研究,并证实其改善胃肠道症状的有效性,尤其是在IBS患者中[7],英国饮食协会已将低FODMAP饮食列入肠易激综合征的临床指南中[8].

1.2 麸质不耐受 麸质的摄入可能导致三种不同的临床疾病的发生:乳糜泻、麸质过敏和非乳糜泻性麸质敏感(non-celiac gluten sensitivity,NCGS).其中乳糜泻是一种自身免疫性疾病,麸质过敏是免疫相关的食物不良反应,这两种疾病有严格的诊断标准和相应的生物标志物,而非乳糜泻性麸质敏感没有明确的诊断标准和生物标志物.麸质不耐受的临床表现多为摄入麸质后几个小时到几天内出现的腹胀、腹痛、腹泻、恶心等胃肠道症状,一些患者还会出现头痛、疲倦、焦虑等肠外症状,在一项针对儿童的麸质敏感性研究试验中发现,麸质敏感的儿童肠内症状多见,而肠外症状较少出现[9].

1.3 乳糖不耐受 乳糖不耐受是一种由于乳糖酶缺乏而导致乳糖吸收不良的临床症状.据统计,全世界乳糖不耐受的实际发病率估计超过65%[10],并且在各个国家和地区之间存在很大的差异[11].乳糖是哺乳动物乳汁中一种双糖,能被乳糖酶水解成能够被人体吸收的葡萄糖和半乳糖.对新生儿来说,在母乳喂养过程中消化乳糖的能力是必不可少的,之后乳糖酶的活性会逐渐下降.当乳糖酶活性低于50%时会表现出相应的不耐受症状,乳糖酶活性降低导致肠道对乳糖的吸收减少,从而可能导致腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振等胃肠道症状的出现[12].

1.4 组胺不耐受 组胺是一种生物胺,它不仅存在于人体中,影响着各种组织和细胞的生理功能,也存在于很多食物中,如水果、蔬菜,以及发酵的食物、罐头、即食食品等.组胺不耐受是由于摄入或积累组胺在增加而产生的一系列不良反应,也可以定义为由于体内二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)活性降低使组胺在肠内代谢能力下降,导致其在血浆中积累并出现不良反应.组胺不耐受可导致非特异性胃肠道症状和肠外症状,这些症状可以单独出现,也可以合并出现.其中胃肠道症状是组胺不耐受最为常见的临床表现.如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等,同时可以出现心动过速、血压下降、头晕等循环系统症状,慢性流鼻涕、打喷嚏发作等呼吸系统症状,头痛、偏头痛等神经系统症状以及妇科症状[13].

2 IBS患者的食物不耐受

2.1 FODMAP与IBS 大约三分之二的IBS患者报告会出现由食物引起的腹泻、腹痛、腹胀、便秘等胃肠道症状[5].其中,FODMAP是引起IBS患者症状最常见的食物诱因[14].低FODMAP饮食已被列入IBS的临床指南用于改善症状,很多临床试验评估了低FODMAP饮食在减轻IBS症状方面的功效[15],如Staudacher等[16]首次完成了实施三个阶段(限制、重新引入和个性化)低FODMAP饮食后随访IBS患者的研究,结果表明,三分之二的患者在长期个性化低FODMAP饮食后症状有所改善,其中28%的患者症状轻微,不再符合IBS的标准,证实了低FODMAP饮食能有效缓解IBS症状.多项临床研究将低FODMAP饮食与地中海饮食等其他饮食干预措施以及安慰剂等饮食干预进行随机对照,结果表明低FODMAP饮食在改善IBS患者整体症状、降低IBS-SSS评分等方面均优于对照组[17].

2.2 麸质不耐受与IBS 有报道称,一部分不患有乳糜泻的IBS患者在摄入含有麸质的食物时也会加重胃肠道症状[18],在排除乳糜泻和麸质过敏两种诊断后,通常将食用含有麸质的食物后出现腹痛、腹泻、胀气等胃肠道症状的情况称为非乳糜泻性麸质敏感[19].很多IBS患者认为自己对麸质不耐受,当他们食用含有麸质的食物后,症状加重,且随着含麸质的食物从饮食中撤出,症状逐渐改善.有研究发现[20]诊断为非乳糜泻性麸质敏感的患者与诊断IBS的患者有一定的重叠,但是目前尚不清楚IBS与NCGS之间的关系.认为自己患有NCGS的患者通常在摄入小麦后出现胃肠道反应,而小麦种除了蛋白成分还含有FODMAP成分的果聚糖等,因此,在目前没有特定生物标志物的情况下,临床实践中可以考虑随机双盲安慰剂对照交叉试验来判断IBS患者是否存在NCGS,目前这一方法还未被广泛使用.

2.3 乳糖不耐受与IBS 乳糖不耐受在IBS患者中也非常常见,乳糖不耐受的症状与IBS症状相似,两者的区别是乳糖不耐受仅在摄入含有乳糖的食物后才会出现症状,大多数人在日常生活中摄入含有乳糖食物的频率很高,因此,IBS与乳糖不耐受很难区分.且两者的发病存在一定的交叉,Catanzaro等人[21]的一项临床研究显示,IBS患者乳糖不耐受的发生率为79.9%远高于对照组的25%.氢气呼气试验是最常用的一种诊断乳糖不耐受的方法,Cancarevic等[22]建议诊断为IBS的患者进行氢气呼气试验以确定是否存在乳糖不耐受.

2.4 组胺不耐受与IBS 近十年来,组胺不耐受作为食物不耐受的一种类型逐渐被重视起来,但是由于诊断方法等限制,目前没有明确的组胺不耐受发病率的统计数据[23].组胺不耐受的发生与体内DAO的活性将低相关,一项回顾性研究发现在14例确诊为组胺不耐受症状的患者中,有71%的患者血浆中DAO的活性较健康志愿者显著降低[24].组胺不耐受的诊断首先需要排除与血液中组胺增加有关的其他疾病、食物过敏引起的IgE升高等,在此基础上出现≥两种组胺不耐受症状以及低组胺饮食之后症状缓解,可以诊断为组胺不耐受[25].目前IBS患者中组胺不耐受的研究较少,但是有研究表明,DAO的缺乏会乳糖不耐受患者氢气呼气实验的结果,在肠道疾病中,DAO的缺乏程度与肠粘膜的损伤、肠道通透性改变、碳水化合物吸收不良等严重程度直接相关[26].因此推测,组胺不耐受与IBS的发生也存在一定程度的相关性.

3 食物不耐受诱发IBS症状可能的机制

虽然食物不耐受诱发IBS患者症状机制尚不十分清楚,但目前认为可能三种机制参与其中,分别为食物超敏反应、生物活性化学物质和肠腔扩张[1].

3.1 食物超敏反应 食物过敏是一种由免疫介导的食物不良反应,在临床中,经常由海鲜、坚果、鱼类等食物诱发食物过敏[27],发生的机制是基于结合在肥大细胞表面的IgE抗体,这种抗体遍布全身,因此在发生食物过敏时,可通过血液检查检测出相应的IgE抗体.然而,摄入某些食物引起的肥大细胞的激活可能只发生在肠道,无法通过过敏激发试验、特异性IgE检测的传统方式检测出来,这种现象被称为食物超敏反应.Aguilera-Lizarraga等[28]最近的一项研究表明,感染性胃肠炎的小鼠肠道中肥大细胞可以对感染时给予的食物产生反应,并且,在血清中没有发现特异性IgE抗体,也就是说目前用于检测特异性抗体的检测方法都将得到阴性的结果.除食物外,研究表明肠道肥大细胞也可以被心理应激源激活,也可以直接被凝集素(如来自生土豆和生红芸豆的凝集素)激活[29].一系列动物研究表明[30],肥大细胞能够介导食物超敏反应,在IBS患者中起到增加内脏高敏感、改变肠道通透性、影响肠道菌群的组成等,进而导致IBS患者腹泻、腹痛、便秘等胃肠道症状发生概率增加.

3.2 生物活性化学物质 具有生物活性的化学物质广泛存在于食物中,例如,各种蔬菜、水果、坚果、茶中的水杨酸盐;奶酪、巧克力、葡萄酒等食物中的胺[3];番茄、奶酪、高汤等食物中的谷氨酸等.含有有生物活性的化学物质的食物被认为与全身各系统的疾病相关.目前尚无研究表明这些食物引起的反应是免疫介导的,而是认为是食物直接刺激肠道神经成分和/或肥大细胞的结果[29].有研究表明[3],某些食物中的生物活性化学物质能改变肠道对营养物质的吸收,并破坏肠道的上皮屏障,损害肠道的内稳态,这可能与IBS的发生相关.但是目前仍需要更多的研究阐明生物活性化学物质在IBS发生中的确切作用.

3.3 肠腔扩张 FODMAP是在小肠中被缓慢吸收或不被消化的短链碳水化合物的总称.由于它们分子量小,在小肠腔中存在的短链碳水化合物吸收不良会产生渗透效应,增加向肠腔中的水分运输[31].并且因为它们很容易被细菌发酵,在向大肠输送的过程中导致产气[32].肠腔内水输送和气体增加的综合作用导致肠腔的扩张,在IBS患者就会产生诸如腹痛、腹胀、便秘或腹泻等胃肠道不适症状.IBS患者内脏高敏感机制研究中也显示,肠腔扩张在腹胀、腹痛、排便习惯改变等症状的发生中起重要作用[33].此外,还有动物研究表明,FODMAP有促炎作用,能加重结肠黏膜的炎症反应[34],加重IBS患者的内脏高敏感性[35],进而加重腹胀、腹痛、腹泻等症状.

4 IBS患者食物不耐受的干预治疗

4.1 低FODMAP饮食 低FODMAP饮食在世界范围内得到了广泛的研究,目前低FODMAP饮食已被纳入临床指南用于改善IBS症状[7].低FODMAP饮食一般可以在根据罗马Ⅳ标准诊断IBS后开始实施,分三阶段进行,第一阶段,让患者减少饮食中高FODMAP含量的食物,通常为期2 wk-6 wk,这个阶段的主要目的是改善症状,且最好在经验丰富的营养师的指导下进行.第二阶段是回添阶段,目的是确定每个人特殊的诱发食物,所有的高FODMAP食物不可能诱发每个人的症状,因此,策略性回添食物来确定对不同亚组FODMAP的耐受水平.最后是维持阶段,目的是让患者尽可能多的将高FODMAP食物重新引入到饮食中,同时仍然保持良好的症状控制.耐受性良好的食物都应重新加入饮食中,中度耐受的食物偶尔重新加入,耐受性差的食物应该继续避免,同时,鼓励患者不时地重新摄入耐受性差的食物,以便重新评估耐受性[36].含有FODMAP的食物通常是肠道益生菌的良好来源,因此低FODMAP饮食潜在的不良影响是可能会改变肠道菌群的组成.短期研究表明,低FODMAP饮食可能导致肠道菌群的总体丰度以及双歧杆菌和普氏杆菌的减少[37].其次,有研究表明,在低FODMAP饮食的第一阶段,钙和纤维的摄入量减少[38],长期来看,钙和纤维等营养元素的摄入量在重新引入含有FODMAP的食物后可以恢复到干预前的水平[39],这说明在适当的饮食指导下,低FODMAP饮食对营养摄入的长期影响较小.

4.2 针对麸质不耐受的治疗 尽管麸质食物在IBS症状中的作用机制并不明确.但是对于认为麸质会诱发或加重胃肠道症状的IBS患者来说,采用无麸质饮食是一种合理的干预措施.Dhoble等[40]的一项随机、单盲对照试验发现报告有NCGS的IBS患者在无麸质饮食之后症状得到改善.然而,无麸质饮食难以坚持,且研究发现无麸质饮食减少了肠道中的乳酸杆菌和双歧杆菌,甚至会减少钙、铁、叶酸等营养素的摄入[7].因此,在无麸质饮食期间需注意相关营养元素的监测.并在无麸质饮食几周或几月后重新在饮食中加入麸质,重新评估对麸质的耐受性.

4.3 针对乳糖不耐受的治疗 IBS患者存在乳糖不耐受时,过去以限制牛奶和其他乳制品的摄入为主,但是由于乳制品是钙、蛋白质、矿物质、多不饱和脂肪酸等其他物质的重要来源,这些物质发挥着各种生理功能,并有助于预防某些疾病[29].目前不再建议乳糖不耐受患者采用无乳糖的饮食.实际上,大多数乳糖不耐受患者可耐受少量乳糖摄入(如12-15 g/d).目前认为增加乳糖不耐受患者的乳糖耐受量是一个有效的策略,如服用外源性乳糖酶、益生菌、益生元等干预方式[32].Ford等[33]研究口服补充标准剂量的β-半乳糖苷酶(一种外源性乳糖酶)是否影响乳糖吸收不良患者呼气试验中呼出氢气的含量,设计的临床试验结果显示,β-半乳糖苷酶降低大约40%受试者的呼出氢气的平均峰值水平和的累积值,且胃肠道症状评分显著降低.使用益生菌、益生元也均被证实能够改善乳糖不耐受患者的胃肠道症状[34,35].

4.4 针对组胺不耐受的治疗 低组胺饮食是治疗组胺不耐受的主要方法,低组胺饮食治疗有效也可以作为对组胺不耐受诊断的确认.Reese等[41]提出了低组胺饮食的三阶段,包括剔除高组胺食物阶段、重新引入部分含组胺的食物阶段和长期维持阶段.除此之外,补充外源性DAO、补充DAO的辅助因子如维生素C、维生素B6、铜等以及使用抗组胺药可作为组胺不耐受的辅助治疗方法[13].

不同类型食物不耐受的临床表现、诊断及干预治疗见表1.

表1 不同类型食物不耐受的临床表现、诊断及干预治疗

5 小结和展望

综上所述,食物不耐受在IBS患者中非常常见,临床可能表现为乳糖、FODMAP、麸质、组胺等不耐受,并可能通过食物超敏反应、生物活性化学物质、肠腔扩张参与IBS发病.针对食物不耐受对IBS患者进行饮食干预可明显改善患者症状.如低FODMAP饮食对IBS患者的疗效已经在诸多临床试验中得到了证实,但是仍然没有找到与诊断FODMAP不耐受以及判断低FODMAP饮食是否有效直接相关的生物标志物,而麸质不耐受、组胺不耐受等食物不耐受类型也由于没有明确的诊断标准和生物标志物,给临床中诊治带来困难.并且,食物不耐受参与IBS发病的确切机制尚未完全清楚,因此,未来需要更多的临床和基础研究明确食物不耐受在IBS机制中的作用,寻找相关的生物标志物以确立不同类型食物不耐受的诊断标准,并进一步完善针对食物不耐受的有效治疗策略.