糖尿病足患者FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平与病情的 相关性分析

张 城， 费春霞， 付 琳， 高辰飞， 倪冬英

（浙江中医药大学附属嘉兴中医院检验科，浙江 嘉兴 314001）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种慢性代谢性疾病，主要由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所致。当T2DM患者周围神经及外周血管发生病变后，会引发足部感染、溃疡或深层组织破坏等一系列症状，称为糖尿病足[1]，其主要临床表现为足部疼痛、行走困难及足部畸形等，严重时可导致截 肢[2]。因此，早期诊治对于改善糖尿病足患者预后意义重大。有研究结果显示，血清成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF-2）、脂蛋白相关磷脂酶 A2（lipoproteinrelated phospholipase A2，Lp-PLA2）及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）与胰岛素抵抗、炎症反应等病理变化密切相 关[3-4]，但目前尚缺乏FGF-2、Lp-PLA2、IGF-1与糖尿病足病情严重程度相关性的研究。为此，本研究拟探讨糖尿病足患者FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平变化，及其与病情严重程度的相关性，为糖尿病足的诊治提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年1月—2020年12月浙江中医药大学附属嘉兴市中医院收治的糖尿病足患者120例（糖尿病足组），其中男69例、女51例，年龄32～79岁。参照Wagner分级标准[0级为皮肤完整，存在足溃疡危险；1级为皮肤表面溃疡；2级为溃疡程度加深，可至肌腱或韧带；3级为伴有深度感染，累及骨组织发生病变或脓肿；4级为局部（足前端或足趾端）坏疽；5级为全足或足中后部分坏疽][5]将糖尿病足患者分为0～1级组（40例）、2～3级组（48例）、4～5级组（32例）。另选取同期浙江中医药大学附属嘉兴市中医院确诊的单纯T2DM患者60例（T2DM组），其中男34例、女26例，年龄36～80岁。以同期浙江中医药大学附属嘉兴市中医院体检健康者60名作为正常对照组，其中男31名、女29名，年龄37～76岁。各组之间年龄、性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经浙江中医药大学附属嘉兴中医院伦理委员会批准（批准号：2018-JZLK-119），所有对象均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）糖尿病足依据《糖尿病足诊治指南》[6]中的诊断标准确诊；（2）单纯T2DM患者依据2013年版《中国2型糖尿病防治指南》[7]确诊；（3）临床资料完整。

1.2.2 排除标准 （1）近1个月内有抗菌药物治疗史；（2）合并严重心、肝、肾、肺功能不全；（3）凝血功能异常；（4）患有其他感染性疾病；（5）患有恶性肿瘤；（6）患有精神疾病；（7）无法配合本研究实验方案。

1.3 方法

记录所有对象年龄、性别、身高、体质量、糖尿病病程等一般资料，计算体质量指数（body mass index，BMI）。

采用促凝管采集所有患者入院当天或次日清晨、正常对照者体检当天清晨的空腹静脉血 5 mL，2 200×g离心10 min，分离血清，置于-20 ℃ 冰箱保存。样本从采集至保存在4 h内完成。

采用cobas 8000 C702全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

采用D100全自动糖化血红蛋白分析仪（美国伯乐公司）检测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平。采用酶联免疫吸附试验检测血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平，试剂盒购自上海邦景实业有限公司，检测仪器为ST-360型酶标仪（上海科华公司）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 20.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，2个组之间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析评价FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1与Wagner分级的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病足组、T2DM组和正常对照组一般资料比较

糖尿病足组和T2DM组HbAlc、LDL-C水平显著高于正常对照组（P＜0.05），HDL-C水平显著低于正常对照组（P＜0.05）。糖尿病足组糖尿病病程显著长于T2DM组（P＜0.05），HDL-C水平显著低于T2DM组（P＜0.05）。各组之间BMI、TC差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 糖尿病足组、T2DM组和正常对照组一般资料比较

2.2 糖尿病足组、T2DM组及正常对照组血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平比较

正常对照组、T2DM组及糖尿病足组血清FGF-2、Lp-PLA2水平依次升高（P＜0.05），血清IGF-1水平依次降低（P＜0.05）。见表2。

2.3 不同Wagner分级各组FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平比较

0～1级组、2～3级组、4～5级组血清FGF-2、 Lp-PLA2水平依次升高（P＜0.05），血清IGF-1水平依次降低（P＜0.05）。见表3。

表2 糖尿病足组、T2DM组和正常对照组血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平比较

表3 不同Wagner分级各组血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平比较

2.4 糖尿病足患者血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平与Wagner分级的相关性

血清FGF-2、Lp-PLA2水平与Wagner分级呈正相关（r值分别为0.652、0.665，P＜0.05），血清I G F-1水平与Wa g n e r分级呈负相关 （r=-0.643，P＜0.05）。见图1～图3。

图1 糖尿病足患者血清FGF-2水平与Wagner分级的相关性

图2 糖尿病足患者血清Lp-PLA2水平与Wagner分级的相关性

图3 糖尿病足患者血清IGF-1水平与Wagner分级的相关性

3 讨论

近年来，随着人们生活方式及饮食结构的变化，T2DM发生率呈持续上升趋势，其主要并发症糖尿病足的发生率也随之升高[8]。目前，糖尿病足的发病机制仍不完全明确，可能与糖脂代谢障碍、炎症反应、血管内皮功能受损等病理改变有关[9]。

FGF-2具有促进血管新生、内皮细胞分化的作用。PUSPASARI等[10]的研究结果显示，FGF-2表达增加可促进糖尿病创伤性溃疡小鼠伤口愈合，可能与FGF-2可促进有丝分裂，激活丝裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信号通路和磷酸肌醇-3（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB；又称Akt）信号通路有关。Lp-PLA2是由成熟单核细胞和巨噬细胞合成、分泌的新型炎症标志物，可通过水解低密度脂蛋白生成游离脂肪酸、溶血卵磷脂，刺激机体内皮细胞生成炎症细胞因子，导致血管内皮功能受损，诱导脂肪、肌肉组织产生胰岛素抵抗。钱超等[11]的研究结果显示，糖尿病足溃疡患者Lp-PLA2、白细胞介素18水平显著升高，动态检测Lp-PLA2、白细胞介素18水平对了解糖尿病足的疾病进展有重要意义。IGF-1是一种单链多肽类生长因子，具有参与新生血管形成及胰岛素代谢等生物学作用[12]。IGF-1受体是一种跨膜受体酪氨酸激酶，LIN等[13]的研究结果显示，IGF-1受体被IGF-1激活时可表现出自我磷酸化活性，导致胰岛素受体底物磷酸化，启动细胞增殖途径；同时，IGF-1可刺激Akt信号通路，促进角膜上皮细胞生长，有助于眼部创伤愈合。由此可见，FGF-2、Lp-PLA2、IGF-1可能与糖尿病足溃疡的严重程度有关。

本研究结果显示，正常对照组、T2DM组及糖尿病足组血清FGF-2、Lp-PLA2水平依次升高（P＜0.05），血清IGF-1水平依次降低（P＜0.05）。提示FGF-2、Lp-PLA2、IGF-1可能参与了糖尿病足的发生。原因可能是：因糖尿病足患者机体长期处于高糖环境，导致晚期糖基化终末产物（advanced glycation endproduce，AGE）翻译后修饰FGF-2，使其转变为糖化FGF-2，且糖化FGF-2丝裂原活性降低，会导致下游ERK1/2信号通路被过度激活，细胞增殖与凋亡进程异常，最终导致血清FGF-2水平上升[13]；另外，血清FGF-2水平上升还可能与糖尿病足创面愈合过程中自身保护性反馈机制有关[14]。有研究发现，Lp-PLA2水平变化与胰岛素抵抗密切相关，是胰岛素抵抗的独立危险因 素[15]。在炎症状态下，Lp-PLA2水平升高，可加快低密度脂蛋白水解，刺激内皮细胞分泌炎症因子，发挥促凋亡作用，造成血管内皮损伤，诱发胰岛素抵抗。作为一种慢性炎症，糖尿病足患者机体Lp-PLA2水平显著升高，由此推断Lp-PLA2可能通过参与增强机体胰岛素抵抗等机制来参与糖尿病足的发生、发展。尚涛等[16]的研究结果显示，糖尿病足患者血清IGF-1水平下降可能与高血糖的抑制作用有关。IGF-1可通过促进机体摄取葡萄糖，抑制糖原分解，并阻碍肝脏糖异生；IGF-1水平过低，会造成机体血糖水平升高，两者相互影响，形成恶性循环；同时，IGF-1水平下降可能会影响神经细胞正常生理再生和病理损伤修复进程，导致糖尿病足患者创面愈合过程受到阻碍，在一定程度上加快了糖尿病足病情进展[17]。

本研究结果显示，随着糖尿病足患者病情的加重，FGF-2、Lp-PLA2水平显著升高，IGF-1水平显著降低；FGF-2、Lp-PLA2水平与Wagner分级呈正相关（r值分别为0.652、0.665，P＜0.05），血清IGF-1水平与Wagner分级呈负相关（r=-0.643，P＜0.05）。提示FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1与糖尿病病情进展密切相关，随着糖尿病病情的加重，高血糖、炎症环境可持续刺激机体FGF-2、Lp-PLA2水平升高，IGF-1水平下降，导致胰岛素抵抗、炎症反应和内皮功能受损程度加剧，进一步加重病情。

综上所述，FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平与糖尿病足疾病进展密切相关，可能参与了糖尿病足的发生、发展。检测血清FGF-2、Lp-PLA2及IGF-1水平有助于判断糖尿病足病情的严重程度。