聚合物基仿生粘合剂的开发与应用

蒋龙侨，曹晓霞，潘 琴

(恩施州中心医院，湖北 恩施 445000)

人体受伤组织的闭合是其结构和功能重建的关键步骤，全世界每年约有 1.14亿例手术造成的组织损伤。生物医用粘合剂又称组织粘合剂，是一类用于生物组织创伤粘合修复的粘合剂。近年来，生物医用粘合剂因为其使用方便及在伤口闭合、止血、组织密封展现出的优点，使其在手术缝合中的应用越来越广泛。生物医用粘合剂从功能上可分为胶粘剂、止血剂和密封剂；手术中使用的粘合剂从剂型上又可分为可注射水凝胶类胶粘剂和粘附型贴片胶粘剂。我国市场上现有的医用胶粘剂虽然在一定程度上能满足使用需求，但在湿态下如何使其对生物组织产生强力粘附一直是手术室临床应用中面临的难题。在自然界中经过长期的进化，许多动物或者植物可以能在水下或潮湿环境中强力粘附在各种表面。因此，人们就从生物、化学和物理仿生的角度模拟各种动植物的粘附机制，开发了一系列仿生医用胶粘剂。本文针对各类聚合物基仿生医用粘合剂在手术中的开发与应用进行了探究，最后展望了医用粘合剂的未来发展方向。

1 聚合物基仿生医用粘合剂的开发与粘合机制

1.1 生物仿生粘合剂

纤维蛋白胶

作为人体血液中的一种蛋白质，纤维蛋白在血液凝固过程中起重要作用。典型的纤维蛋白胶主要由浓缩的纤维蛋白原(组分A，含凝血因子 XIII 和其他血浆蛋白)和凝血酶(组分B，含氯化钙和纤维蛋白溶解抑制剂)组成，它能模拟凝血级联反应的最后阶段，是目前手术临床上使用最广泛的组织粘合剂。组分 A和B混合后，纤维蛋白原在凝血酶作用下形成纤维蛋白单体，并进一步形成聚合物。同时凝血酶在氯化钙存在下激活凝血因子XIII，使其转变为因子XIIIa，通过使纤维蛋白分子间形成酰胺键交联并形成不溶性凝块而稳定交联网络，并同时与周围生物组织间形成交联。纤维蛋白胶具有良好的生物相容性和降解性，可喷涂或注射，且具有成胶速率快、易于操作等优点，常被视为医用粘合剂的标准。纤维蛋白胶具有止血功能，常被用作止血剂和密封剂，在手术室中的各类外科手术中用于局部止血、防止渗透、防止组织粘连和促进愈合。

转谷氨酰胺酶催化的胶粘剂

转谷氨酰胺酶可在人体中催化蛋白质间/内的酰基转移反应，从而导致蛋白质(或多肽)之间发生共价交联，一般用于形成生物屏障的制造以及结构的稳定所必需的交联蛋白质，如血液凝块(凝血因子XIII)、皮肤(角质形成)和头发。在哺乳动物细胞中，转谷氨酰胺酶是钙依赖性的。微生物转谷氨酰胺酶(microbial transglutaminase, mTG)常用于催化谷氨酰胺和赖氨酸残基之间的酰基转移反应而使明胶交联，凝胶时间可控制在几分钟之内。所得粘合剂的杨氏模量与纤维蛋白胶相当，而其搭接剪切粘接强度则显著高于纤维蛋白胶的相应值。 mTG 除了能催化谷氨酰胺和赖氨酸残基之间的酰基转移反应，还能催化谷氨酰胺和其他壳聚糖侧链胺基等的反应，被广泛用于医用粘合剂的开发中，且所得粘合剂对生物组织的粘接力强，pH值和热稳定性好。

基于大鲵皮肤分泌物的组织粘合剂

大鲵的皮肤腺体在受到刺激时会分泌白色黏液，其主要成分是蛋白质、氨基酸、粘多糖及抗菌肽等。有学者收集了大鲵皮肤黏液，经纯化、冷冻干燥和研磨后即可得到一种用于伤口愈合的基于大鲵皮肤分泌物的组织粘合剂。这种组织粘合剂比纤维蛋白胶具有更强的组织粘附能力，且展现出优于氰基丙烯酸酯粘合剂的弹性和生物相容性，可以促进皮肤伤口的愈合并在 3 周内完全降解；还在大鲵、蟾蜍等3种两栖动物分泌的皮肤黏液中检测出 56 种不同类型的抗菌肽，这些抗菌肽能够显著抑制细菌的生长。基于大鲵皮肤分泌物的组织粘合剂的开发为仿生粘合剂的研究开辟了新的领域。

1.2 化学仿生粘合剂

多酚类粘合剂

在蜻蜓翅树脂蛋白、蚕丝蛋白、蝗虫角质层等昆虫结构蛋白中，酪氨酸残基之间可以通过光氧化反应自发地发生交联，从而赋予蛋白质一定的结构稳定性和弹性。 一种富含酪氨酸基、可见光交联的仿生医用粘合剂,在体内、外研究中，该粘合剂表现出优异的湿态组织粘附性和良好的生物相容性。此外，使用可见光激活交联能实现可控、安全、快速的伤口封闭和愈合，可以在手术中用于临床手术止血。

沙堡蠕虫仿生胶粘剂

沙堡蠕虫(Phragmatopoma Californica)生活在北美西海岸，通过自身分泌的粘性物质将沙粒和贝壳碎片等粘在一起建造沙堡居住，其分泌腺的每个分泌细胞都有成百上千个粘合剂颗粒，能产生“均质”或“异质”分泌颗粒，可按需递送。沙堡蠕虫分泌出的生物粘附胶水除了有适量的DOPA 存在，还包含 6 种不同类型的粘附蛋白(阳离子和阴离子型蛋白质)、硫酸多糖和镁离子。其中，阳离子型蛋白包括 Pc1、Pc2、Pc4 和 Pc5；阴离子型蛋白质包括 Pc3A和Pc3B。沙堡蠕虫分泌的粘附剂在水下与这些颗粒混合，约30 s发生初始固化，依靠海水和分泌系统的 pH值差异使得 Mg与 Pc3 之间的键强发生改变，又利用磷酸盐增强固化，Ca、Zn、Fe等通过与DOPA 配位螯合促进固化，将分泌颗粒固定。

1.3 物理仿生胶粘剂

根据粘附机理的不同，仿生粘附材料大致可分为可逆粘附和永久粘附2大类。壁虎的可逆粘附是基于其脚趾多尺度微纳结构与接触面间的范德华力，贻贝的永久粘附则源自其分泌的粘附蛋白。

1.4 壁虎仿生胶粘剂

壁虎能牢牢粘附在各种基底表面，甚至垂直的墙壁，主要归功于其脚趾的精细结构。壁虎的每个脚趾上都有由数百个铲状匙突组成的刚毛阵列，铲状匙突和各种基底表面之间通过范德华力在亲水/疏水、粗糙/光滑的几乎任何表面上获得了大的粘附力和摩擦力。受壁虎脚趾粘附机理的启发，模拟壁虎刚毛表面拓扑结构的粘附表面已成为目前仿生材料的研究热点之一。研究者们相继开发了多种壁虎仿生医用粘合剂，基于聚癸二酸甘油酯(PGSA)通过紫外光固化法制备了纳米图案化的 PGSA粘附贴片，其粘附强度比无图案化的聚合物膜的粘附强度高近2倍。为了进一步提高粘附贴片对生物组织的粘附强度，在壁虎仿生PGSA粘附贴片上涂了一层薄薄的具有醛官能团的氧化葡聚糖以促进其与生物组织的共价交联；体内实验证明该粘附贴片排异反应小，在手术中可代替手术缝合线或铆钉用于封闭伤口。

1.5 章鱼、吸盘鱼仿生粘合剂

章鱼是一种通常在海底岩石或缝隙中栖息的海洋软体动物。章鱼臂上覆盖着用作肌肉液压调节的锥状吸盘，使其能够粘附在光滑、粗糙或不规则的各种表面。章鱼吸盘包括漏斗和髋臼2部分，其中漏斗作为吸盘的主要结构，可直接与材料界面接触，其表面存在大量凹槽和细齿状形态，有利于增强粘附。漏斗边缘有一圈折叠的纤维组织，可起到密封作用。章鱼通过吸盘附着到目标物，在边缘处形成密封，然后在髋臼中引起负压从而产生附着力。附着力与目标表面的材料性质无关。有研究者开发了一种用于在PDMS基板上制造非密堆积纳米吸盘的简单且可扩展的模板技术。模板化的纳米吸盘阵列在干燥表面和潮湿表面上均显示了出色的黏附能力，在手术室中可用于止血、伤口护理等。

1.6 常春藤仿生粘合剂

常春藤(English ivy)是原生于欧洲和西亚的藤状植物，能爬升陡峭乃至垂直的表面。研究表明常春藤之所以能“抓住”陡峭墙壁，并对其施加强大的粘附力，以致可以从墙体上撕下砖块并破坏建筑物外墙，是因为它能分泌球状糖蛋白纳米颗粒。这些常春藤纳米颗粒分散液由于黏度低的特性，能顺利渗透到墙体缝隙中成膜，并通过钙交联进一步增强膜强度，从而使常春藤的须根与其攀爬的表面之间形成强有力的机械锁合。常春藤所采取的粘附策略启示了我们改变聚合物的水分散状态从而改变其流动性能够使粘合剂更好地浸润并渗透到所粘接的表面，为医用粘合剂的开发提供了新思路。

2 聚合物基仿生医用粘合剂在手术中的应用

2.1 伤口粘合剂

相对于传统的手术缝合线等伤口缝合方式，医用粘合剂使用方便，可以缩短手术时间、减少对组织的损伤、促进伤口愈合并减轻疤痕形成，提供更好的液/气密封。医用粘合剂被广泛用于软组织伤口特别是狭长的小伤口的封闭中。纤维蛋白胶是目前手术临床应用最广的医用粘合剂，能用于软组织伤口粘合修复，但其对生物组织的粘附强度较低。mTG 催化交联的明胶或壳聚糖也曾被用于软组织粘合，其对生物组织的粘附强度显著高于纤维蛋白胶。大鲵皮肤分泌物制备的组织粘合剂也展现出优于纤维蛋白胶的组织粘附能力，以及优于氰基丙烯酸酯粘合剂的弹性和生物相容性，可促进皮肤伤口的愈合。明胶和聚多巴胺交联组成的 IPN 结构使得该冻干凝胶具有良好的可注射性、较强的力学性能和形状记忆功能，能够快速止血，且具有优异的抗氧化活性和光热杀菌能力。

2.2 止血剂

过度失血是战争创伤、交通事故、自然灾害以及手术治疗过程中致死的主要原因，因此在手术中对于中、重度出血的快速、高效止血尤为重要。因为仿生粘合剂都是模拟人体凝血过程的最后阶段而开发的，纤维蛋白胶及转谷氨酰胺酶催化的粘合剂常被用作止血剂。通过季戊四醇四丙烯酸酯、短链聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺盐酸盐进行三元迈克尔加成反应，制备了一种同时具有疏水骨架和亲水官能团的超支化聚合物粘合剂(HBPA)。该粘合剂遇水即粘，不仅可以实现在水下对多种基质的强粘附，并且利用模块化反应在该粘合剂体系中引入长链烷基胺还可实现对动脉血管以及深度不规则伤口的快速止血。以丝素(SF)和单宁酸与原位生成的银纳米粒子结合制备了功能化抗菌水凝胶粘合剂。丝素单宁酸复合生物粘合剂可作为伤口敷料用于组织/伤口愈合，对于缩短手术时间、减少细菌感染和防止体液泄漏等组织/伤口愈合具有重要意义。

2.3 密封剂

在手术中，密封剂用于提供水密性(如脑脊液(CSF))或气密性(如肺手术后)密封。医用粘合剂常被用作密封剂，用于防止脑脊液渗漏，心脏、肺等内脏器官密封，以及血管缝合后用于防止渗漏等。通过蛞蝓的粘附策略仿生，通过粘附层和耗散层结合的策略开发了一系列高强、高韧的固态粘合剂，该固态粘合剂被用作粘附贴片粘附在有渗漏的离体猪心脏上以防止液体渗漏，其破裂压力接近 53.33 kpa (400 mmHg)。开发了由天然聚合物(明胶或壳聚糖)和接枝-琥珀酰亚胺酯的聚丙烯酸组成的干燥双面胶粘剂(DST)。干燥的 DST 通过吸水作用能快速去除生物组织表面的界面水，从而与表面通过氢键产生初粘力，并通过与组织表面的胺基发生共价交联进一步提高 DST 的粘附稳定性和强度。体外小鼠、大鼠和猪离体模型实验表明，DST 可在5 s内实现多种湿动态组织与工程固体的强粘附，可用作组织粘合剂和密封剂，以及将可穿戴和可植入装置粘附到湿组织上。

2.4 硬组织粘合剂

除了用于软组织伤口粘合修复，医用粘合剂还能用于骨和牙齿缺损的填充，用于骨折特别是粉碎性骨折的内固定以及连接软组织和硬组织。与传统的内固定装置相比，骨粘合剂在治疗骨损伤方面具有显著优势，包括粉碎性骨折的更好固定和分散性骨折碎片的空间位置保持。骨粘合剂的设计除了具有粘接性能外，还具有生物降解性、生物相容性和多种功能性。将贻贝启发的柠檬酸基生物粘合剂与羟基磷灰石复合，开发了骨粘合剂，其展现出较强的骨粘附能力，能促进兔粉碎性骨折的粘合修复。

3 结语

近年来，通过从生物、化学和物理等方面模拟自然界中各种动植物的附策略，相继开发出多种仿生医用粘合剂，取得了丰硕的科研成果，并有多项产品被推向临床应用。与传统的医用粘合剂相比, 仿生医用粘合剂的开发更具有定向性，形式多样，具有生物相容性好、组织粘附强度高、力学性能优异等优点。在手术中，仿生医用粘合剂被广泛用作胶粘剂、止血剂和密封剂，用于软组织伤口闭合或硬组织损伤修复等组织再生修复领域。未来新一代粘合剂将根据不同的应用场景发展出多功能通用性医用胶粘剂或特定功能的医用胶粘剂，被用在更加宽广的应用领域。兼具生物活性和粘附基本性能，2方面特征的活细菌胶粘剂毋容置疑将是未来医用胶粘剂研究的一大热点。