水凝胶在经皮给药中的应用及研究进展

董伟淼，杨海虹，梅雷霞，韩 军，2

(1.聊城大学 生物制药研究院，山东 聊城 252059；2.聊城高新生物技术有限公司，山东 聊城 252059)

0 引言

水凝胶是一种由天然或人工合成的聚合物、蛋白质或肽组成，能够保持大量水分而不溶解的三维网络结构的聚合物[1-3]。与其他材料相比，水凝胶具有众多优良特性：(1) 高含水性：具有疏松多孔的三维交联网络结构，可以包裹大量水，水的性质不会受到交联网络的影响并能够在交联网络中溶解和运输其他小分子；(2) 与人体组织的相似性：质地柔软、含水量高且具有一定的机械性能；(3) 生物相容性：具有高的含水量且表面柔软光滑，不易与细胞和蛋白质发生黏连；(4) 生物降解性：易于降解、可以避免对正常细胞或组织造成伤害，安全无毒副作用；(5) 刺激响应性：通过合理的设计，可以对外界刺激如pH值、光照强度、温度、湿度、离子强度、电场和磁场等因素产生响应，从而引起溶胶或凝胶的变化；(6) 可注射性：通过合理的设计还可以具有自愈性和触变性，可通过注射的方式给药；(7) 来源广泛：其来源包括天然多糖或蛋白来源的海藻酸凝胶、琼脂凝胶和胶原蛋白凝胶等以及人工合成的聚乳酸、聚乙二醇、聚羟基乙酸和多肽等[4-8]。由于水凝胶独特的物理化学性质，其作为载体在药物递送领域具有广泛的应用[9，10]。本文对水凝胶在经皮给药领域的最新研究进展以及部分水凝胶经皮给药上市产品进行了综述，并展望了水凝胶在经皮给药领域的发展前景。

1 水凝胶经皮给药

传统的给药方式通常需要患者多次服用或注射以维持体内的药物浓度，由此会导致体内药物浓度波动较大，患者的依从性较差，肝脏首过效应和酶代谢降低药物利用率，进而影响治疗效果，而且给药剂量过高可能会导致副作用发生。水凝胶具有封装和保护药物以及定时、定点、可持续释放药物的能力，可用于构建多功能的药物递送体系[11]，特别是经皮的药物递送体系。

水凝胶经皮给药系统是通过无创或微创的方式，将一定量的药物透过皮肤递送到治疗部位。水凝胶经皮给药系统具有很大的优势：避免胃肠道降解和肝脏的首过代谢效应；给药方便，患者顺应性高；保持长时间持续给药，且释放药物稳定；减少副作用等[12-14]。另外，“湿性伤口愈合理论”认为，当伤口处在潮湿环境时的愈合速度比干燥环境下要快，而水凝胶具有良好的保水性能，它可以维持伤口周围潮湿环境，促进伤口快速愈合，三维网状结构不影响伤口和外部环境进行气体交换[15]，水凝胶还可在经皮给药时促进伤口愈合。水凝胶因其具有的高含水量、良好生物相容性等特性，成为经皮给药领域重要的载体材料，已被广泛应用于治疗疾病、止痛、抗菌抗感染等方面[16，17]。

2 水凝胶经皮给药研究进展

由于水凝胶独特的物理化学性质，国内外学者对其作为载体在经皮给药领域的应用进行了广泛研究[18，19]。目前，水凝胶在经皮给药中常采用贴剂、微针、凝胶剂、微乳以及膜剂等剂型。

2.1 贴剂

贴剂具有载药量大、透皮性能好、生物利用度高等优点[20]。对具有优良特性的水凝胶材料进行改良也是水凝胶经皮给药研究的简单、高效的方向。聚丙烯酰胺(PAM)水凝胶是研究最广泛的水凝胶之一，其具有一定的机械性能，但粘附性差，难以长时间稳定地粘附在皮肤表面[21，22]。Jung等[23]对粘附性较弱的PAM/聚多巴胺(PDA)水凝胶进行改良，嵌入超大孔(大孔径)介孔二氧化硅纳米颗粒(XL MSN)组成PAM/PDA/XL-MSN水凝胶贴剂，如图1[23]所示。在猪皮肤组织上对水凝胶进行拉伸粘附试验，新型水凝胶的最大粘附力约是PAM/PDA水凝胶的三倍，而且在玻璃、腈聚合物等其他材料表面也具有良好的粘附性，另外，在水凝胶中载入模型药物后仍然具有较高的粘附性。粘附性好的水凝胶贴剂更能减少机体运动时造成的脱落，可以更长时间稳定地粘附在皮肤表面。

水凝胶贴剂除了可用作透皮吸收，还可用作伤口敷料。水凝胶可以将药物递送至皮肤伤口处，促进伤口愈合；可以为伤口提供足够的水分和氧气，其与细胞外基质的相似性都能够加速伤口的愈合；具有的一定的机械强度可以保护伤口免受二次伤害[24，25]。Gao等[26]提出了一种微波热疗水凝胶VACPHs，经皮递送抗菌药物左氧氟沙星，治疗过程如图2[26]所示。在微波刺激下，VACPHs水凝胶可以吸收微波能量并将其转化为热能，显著提高了金黄色葡萄球菌的死亡率。在小鼠皮肤感染模型中进一步研究发现，对照组显示出明显的溃疡感染，而治疗组中没有明显的脓疱，这表明水凝胶贴剂具有良好的透皮给药性能，加速了伤口的愈合。水凝胶敷料不仅可以为伤口提供愈合所需的湿润环境，而且缓慢释放药物，降低换药的次数，患者顺应性更好。

图1 组织黏合型水凝胶贴剂示意图[23]

图2 水凝胶微波热疗示意图[26]

2.2 微针

基于水凝胶的微针经皮给药系统也是近年来研究的热点。微针给药系统是一种由高度50～900 μm之间的微针组成的微创装置，如图3[27]所示，微针能够轻松穿过角质层屏障深入皮肤，使药物以稳定的速率释放到血液中，而且微针可以避免接触神经和血管，是一种方便且无痛的给药方式[27，28]。相比传统的金属、硅基微针，基于水凝胶的微针由高分子生物材料构成，生物相容性良好，微针在皮下溶胀而不溶解，增加了微针的载药量[29，30]。

Migdadi等[31]采用水凝胶微针实现了盐酸二甲双胍的持续性大剂量经皮给药。大鼠体内实验结果显示微针治疗组在24 h时，仍具有足够的治疗浓度，为3.77±2.09 μg/mL，口服对照组在24 h后浓度为0，表明水凝胶微针比口服给药具有良好的药物缓释能力，而且经皮吸收药物可以大幅度减小二甲双胍的胃肠道副作用。Zhang等[32]受自然界形成的冰的启发，并且基于不同冷冻材料的特性，提出了新型冰微针，如图4[32]所示。这种冰微针可以摆脱一些材料的限制，具有高渗透性，可用于输送具有生物活性的物质。Tekko等[33]将水凝胶形成的微针阵列(HFMN)和载有甲氨蝶呤(MTX)的贴片(MTXRV)结合形成微创经皮给药系统，用于持续递送MTX，被微针覆盖的部位只出现轻微红斑，不良反应弱，避免了MTX的全身毒性。Chi等[34]研制了一种壳聚糖微针阵列(CSMNA)，血管内皮生长因子(VEGF)被温度敏感水凝胶包裹在CSMNA的微孔中，伤口炎症会引起温度升高，药物随温度的升高而从水凝胶中释放，具有智能响应性。微针经皮给药体系无痛，缓释，安全高效，应用前景广阔。

图3 水凝胶微针照片[27]

图4 冰微针的组成和特性示意图[32]

2.3 凝胶剂

凝胶剂可以根据温度、pH等的不同设计相应的经皮给药系统。Park等[35]针对角质层的弱酸性特点制备了一种基于羧甲基纤维素/2-羟乙基丙烯酸酯的pH响应性水凝胶(cl-CMC-g-pHEA)。分别模拟正常皮肤pH 5.5、痤疮皮肤pH 7.5和特应性皮炎的皮肤pH 8.5条件下的药物释放行为，结果显示24 h后药物的累积释放分别为42%、70%和73%，如图5[35]所示，表明水凝胶具有良好的pH响应性，能在患病皮肤中释放大量药物而在正常皮肤中少量释药。Cao等[36]首次采用PEG/聚酯热凝胶的溶胶-凝胶转变和凝胶-溶胶(悬浮液)转变，构建负载5-氨基乙酰丙酸ALA的共聚物热凝胶进行智能透皮给药，原理见图6[36]。研究中通过改变两种不同嵌段长度的PLGA-b-PEG-b-PLGA三嵌段共聚物混合比，调整制剂的转变温度。将该水凝胶涂抹在皮肤上时，空气一侧为水凝胶，接触皮肤一侧则因温度升高转变为溶胶(悬浮液)，这一特点可以避免凝胶的自由流动，实现药物的快速释放，提高疗效。

图5 不同pH水平cl-CMC-g-pHEA水凝胶的体外释药曲线[35]

图6 温度智能水凝胶原理图[36]

2.4 微乳

微乳是一种透明且热力学稳定的现代药物递送系统，载药量高，其液滴尺寸可达纳米级，在改善药物溶解性以及渗透性方面具有巨大的潜力[37-39]。水凝胶微乳剂可以增加亲水性和亲脂性分子的溶解度以及提高对皮肤的渗透速率，在经皮给药方面具有广泛应用[40-42]。Araújo等[43]开发了利伐沙班(RVX)的微乳水凝胶PME，通过透皮给药。微乳水凝胶的液滴大小为82.01±6.32 nm，有效增加了RVX的载药量和释药量，在室温和高温条件下60 d内均不分解，具有良好的稳定性。模拟PME-1b经皮递送，图7[43]显示了口服和透皮给予8 h RVX后的预期血浆浓度分布，微乳水凝胶给药1 h后即可达到最小有效治疗剂量，而且在24 h内都保持在6 ng/mL以上，在预期治疗浓度范围内，与口服RVX相比，PME-1b给药后的血药浓度较低，但微乳的血浆浓度波动小于口服给药，给药持续稳定，可以避免因给药量过大引起的不良反应。甲磺酸雷沙吉林(RSM)用于治疗帕金森病(PD)，但是口服生物利用度低，治疗效果不佳，Patel等[44]探讨了使用含有RSM的微乳凝胶(RSM-MEG)通过经皮途径传递RSM的可行性。与传统RSM水凝胶相比，RSM-MEG在大鼠皮肤上具有更显著的渗透性；与口服RSM治疗相比，RSM-MEG经皮治疗在PD的治疗方面同样有效，证明了微乳水凝胶的可行性，是一种优良的替代给药方式。基于微乳的水凝胶经皮给药制剂具有更长效的释药作用，显著提高药物的渗透性，作用面积大，给药和清除方便。

图7 RVX凝胶经皮给药8/8 h与口服给药的模拟血浆浓度[43]

图8 PND 42和56大鼠的皮炎结果定量条形图[45]

2.5 膜剂

Jeong等[45]构建了由普鲁兰多糖水凝胶制成的新型局部薄膜RVE@PH治疗特应性皮炎，大鼠模型上测试了薄膜的治疗效果，如图8[45]所示，对出生42 d的大鼠进行治疗，14 d后结果显示，与未治疗组相比，多糖水凝胶PH组与薄膜RVE@PH组在大鼠模型上的皮炎都表现出显著的衰减，表明水凝胶薄膜可以有效经皮递送药物，是一种优良的剂型。2，3-二醛纤维素(DAC)是一种高效低毒的交联剂，可以制备薄型PVA/DAC水凝胶膜，用于局部应用。Muchová等[46]通过使用不同浓度的交联剂2，3-二醛纤维素DAC和不同分子量的基质聚乙烯醇PVA组合，优化PVA/DAC水凝胶膜的性能。研究发现0.25%的DAC和分子质量为130 ku的PVA制备的水凝胶薄膜具有较高的孔隙率和载药量、一定的机械性能、对皮肤粘附性好，能够改善药物经皮递送的效率。水凝胶薄膜也是水凝胶经皮给药的研究热点，具有透气性好、治理范围广、可递送生物大分子、安全性好等特点。

3 水凝胶经皮给药产品

除了基础科学研究之外，水凝胶也是医药材料的转化与应用研究的新宠之一，越来越多的医药企业采用水凝胶作为新型的材料加以开发利用，市场前景广阔。目前已上市的水凝胶类经皮给药部分产品见表1。

表1 用于经皮给药的上市水凝胶产品

新的剂型提供了药物治疗的新途径，提高了药物的溶解性、溶出率及生物利用度，在一定程度上也降低了药物的毒副作用。国外已上市的经皮给药产品众多。Gensco Pharma公司生产的Astero是获得FDA批准的水凝胶局部麻醉剂，用于治疗伤口愈合和血管炎相关的疼痛，给药方便，而且可以迅速起效。Waston公司在2009年上市的Gelnique奥昔布宁经皮凝胶，将凝胶涂布在皮肤上，药物经血液循环到达治疗部位，避免了肝脏首过效应和副作用的产生。2010年，美国FDA批准了Purdue制药公司开发的丁丙诺啡经皮释药贴剂Butrans，治疗需要长期连续服用阿片类止痛药物成人患者的中至重度慢性疼痛，贴剂改善了其他剂型释放药物过快的缺点，降低了不良反应。Par Pharma公司于2014年上市了利多卡因凝胶贴剂，经皮给药安全且具有非侵入性，是有效的治疗方式。强生公司在上个世纪上市的芬太尼透皮贴剂Duragesic虽然对癌症疼痛有较好的镇痛效果，但使用不当会造成严重后果。

随着对水凝胶经皮给药产品的需求不断增加，国内众多企业也加大了对水凝胶经皮给药产品的研发。华润三九医药股份有限公司于2015年推出的复方醋酸地塞米松凝胶(商品名：优诺平)，采用卡波姆940制备，用于一些真菌引起的皮肤炎症的治疗，具有作用迅速、易于涂布、使用方便以及刺激性小等优点。九典制药股份有限公司在2017年推出的洛索洛芬钠凝胶贴膏，主要用于治疗骨关节炎、肌肉痛、外伤后的肿胀疼痛，具有载药量大、透气性好等优点，避免了口服给药可能引起的不良反应。

4 结论与展望

水凝胶因其具有的优良生物相容性，高含水量等特性，在经皮药物递送领域已有广泛的应用，且有大量相关产品已经上市，用于经皮给药的水凝胶剂型多样且各有优势，水凝胶贴剂的载药量大、透皮性能好、生物利用度高，其具有的延展特性可以改善与皮肤的粘附性；水凝胶微针可以更准确地控制药物的释放，提高药物的经皮透过性；凝胶剂可以在不同环境下实现药物的选择性、持续释放；水凝胶微乳的尺寸可以达到纳米级别，显著改善一些药物的溶解度，针对不同溶解性的药物制备合适的微乳；水凝胶薄膜具有生物相容性，无细胞毒性，易于清除。各种水凝胶制剂在经皮给药方面都具有非常广阔的应用。

目前水凝胶依旧是学术研究的热点，从大量经皮给药产品的上市可以看到，其具有非常广阔的应用前景，但是一些问题仍旧制约着水凝胶在经皮给药方面的应用，比如：(1) 贴剂通常是通过从药物储库中扩散来延长药物释放，但当需要药物立即发挥作用时，贴剂的用途受到限制；(2) 贴剂、薄膜水凝胶在皮肤上的粘附性差，给药时间不足，治疗效果较差；(3) 大多数水凝胶具有相对较低的拉伸强度和弹性，超过其本身的限度，水凝胶容易破裂，达不到预期的效果；(4) 如何改善微乳液的高流动性、低粘度性提高其透皮应用；(5) 如何降低水凝胶材料对人体的影响，解决药物本身所具备的性质(如分子大小、溶解性等)对于经皮给药的限制，使其能够真正地应用于临床；(6) 如何设计出具有高针密度的微针体系等都是需要解决或改善的问题。因此，未来水凝胶的研发方向不能仅仅局限于对现有材料进行结构改造，还应进一步开发性能更加优良的新材料，研究更加智能或具有刺激响应性的水凝胶经皮给药体系。另外，随着传感、互联、大数据技术的发展，用于移动医疗系统的实时诊断、给药的微型化、智能化水凝胶经皮给药体系也是未来重要的发展方向。