尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂对晚期肺癌患者免疫功能的影响

何志光，姜 乐，许学宗，赵 磊，李 震*

1.南阳市中心医院西药药学部,南阳 473000;2.南阳市中心医院呼吸与危重症医学科二病区,南阳 473000

肺癌作为世界范围内第二大癌症，发病率高，死亡率高，预后差[1]，早期肺癌多经CT筛查病灶后进行手术切除[2]。肺癌晚期易出现远处转移，常规手术无法有效清理病灶[3]，临床多采用生物治疗、靶向分子免疫治疗和化学药物治疗等对晚期肺癌患者进行治疗[4]。紫杉醇是近20年来最常用的抗癌药物，作为微血管稳定剂，在阻断肿瘤进展中发挥显著效应[5]。卡铂是铂类化疗药物，可与紫杉醇联合应用，广泛用于治疗晚期卵巢癌、晚期鳞状非小细胞肺癌等实体肿瘤[6-7]。尼妥珠单抗是近年来新发现的单克隆抗体，研究已证实其可在肺癌中发挥显著的抗肿瘤效应[8]。本研究对比紫杉醇和卡铂化疗方案以及尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗方案对晚期老年肺癌患者的细胞免疫功能、临床疗效和耐受性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的老年晚期肺癌患者144例，按照完全随机法将其分为基础组和联合组，每组72例。2组患者的性别、年龄、组织病理分型、病灶位置、肿瘤进展(TNM)分期和远处转移情况见表1。2组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 2组患者基线数据比较 (n=72)

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：所有入组患者均经组织病理学或淋巴组织活检、病灶局部穿刺等细胞学证实为晚期肺癌；>60周岁；预期生存期>6个月；知情且同意参与本次研究。排除标准：合并肝细胞癌、肾细胞癌等其他恶性肿瘤者；伴有急性感染者；对本次研究中化疗药物紫杉醇、卡铂、尼妥珠单抗及其药物成分过敏者；预期生存期<6个月者；意识不清或精神异常者。

1.3 治疗方案

144例患者均在化疗前给予10 mg地塞米松磷酸钠注射液(华中药业股份有限公司，规格：1 mL∶2 mg)及300 mg西咪替丁注射液(广东南国药业有限公司，规格：2 mL∶0.2 g)，均为静脉注射，深部肌肉注射50 mg盐酸苯海拉明注射液(天津金耀药业有限公司，规格：1 mL∶20 mg)，以防止紫杉醇变态反应。基础组采用紫杉醇和卡铂化疗方案：紫杉醇注射液(悦康药业集团有限公司，规格：5 mL∶30 mg)135 mg·m-2，静脉滴注3 h，第1天；卡铂(江苏联环药业股份有限公司，规格：100 mg)300 mg·m-2，静脉滴注3 h，第1天。联合组实施尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗方案：尼妥珠单抗注射液(百泰生物药业有限公司，规格：50 mg)200 mg，第1～6周每周1次，6周以后剂量不变，改为每2周1次。紫杉醇注射液(辰欣药业股份有限公司，规格：5 mL:30 mg)135 mg·m-2，静脉滴注3 h，第1天；卡铂300 mg·m-2，静脉滴注3 h，第1天。2组均以3周为1个疗程。

1.4 观察指标

(1)近期疗效：2组患者采用不同化疗方案治疗6周后，参照世界卫生组织和实体肿瘤疗效反应评价(RECIST)标准[9]将治疗的客观反应分为四类：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)定义为CR和PR总和。(2)远期疗效：对2组患者进行持续随访，统计并记录2组患者无进展生存期(PFS)。(3)肺部感染发生率：观察并统计2组患者出现咳嗽、咳痰、发热、白细胞计数异常等肺部感染发生情况。(4)免疫功能：采用流式细胞术[10]分别在治疗前后检测2组患者T细胞及亚群的CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指标，以评估2组患者的细胞免疫功能变化情况。(5)不良反应：依据美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI ct4.0)[11]对不良反应进行分级评估。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床有效性比较

联合组的ORR为70.83%，明显高于基础组的51.39%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 (n=72)

2.2 2组PFS比较

对2组患者的PFS进行Kaplan-Meier分析，发现基础组患者的PFS为8.02个月(95%CI：0.324～1.651)，联合组患者的PFS为10.97个月(95%CI：0.606～3.088)，联合组患者的PFS显著长于基础组，差异有统计学意义(P=0.028)。见图1。

图1 2组患者PFS比较(n=72)

2.3 2组治疗前后免疫功能比较

治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组各项指标均显著高于基础组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后免疫功能比较

2.4 2组不良反应发生率比较

联合组不良反应总发生率为5.56%，显著低于基础组的18.06%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 (n=72)

2.5 肺部感染发生率

联合组肺部感染总发生率为6.94%，显著低于基础组的25.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者肺部感染发生率比较 (n=72)

2.6 影响肺部感染的危险因素分析

144例患者中有23例患者出现肺部感染。白细胞计数、TNM分期和CD4+/CD8+对肺部感染有影响(P<0.05)。见表6。将上述因素作为自变量，肺部感染作为因变量，将其纳入Logistic分析，白细胞计数异常、TNM分期和CD4+/CD8+偏低仍然为影响肺部感染的重要因素(P<0.05)。见表7。

表6 影响肺部感染的单因素分析

表7 影响肺部感染的多因素分析

3 讨论

紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨等是常见的化疗药物[12]，研究表明，紫杉醇联合卡铂对轻中度间质性肺疾病非小细胞肺癌的临床疗效显著，有效率可达51%[13]。虽然紫杉醇和卡铂化疗方案效果较好，但由于2种药物均为细胞毒性药物[14]，临床仍存在不同程度的骨髓抑制、发热、感染、肾脏毒性、胃肠道毒性等不良反应[15]。为了弥补该化疗方案的缺陷，本研究采用尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂方案对晚期老年肺癌患者进行治疗，观察患者细胞免疫功能、近期疗效、远期疗效、肺部感染和不良反应发生率。

研究结果显示，与仅采用紫杉醇和卡铂方案的基础组相比，尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗方案临床有效率更高，患者PFS显著延长，免疫功能改善效果更好。表皮生长因子受体(EGFR)是包含乳腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌在内的恶性肿瘤的关键驱动因子，通过激活多种细胞因子及信号通路，诱导T细胞活化，促进免疫逃逸，加速肿瘤进展[16]，尼妥珠单抗是近年来被发现的人源化单抗药物，通过靶向EGFR，阻断其与配体结合，激活有效免疫应答，显著抑制肿瘤进展[17]。与单纯使用紫杉醇和卡铂化疗方案相比，尼妥珠单抗对机体免疫应答的激活作用更显著，通过抑制细胞内EGFR的表达，发挥更好的免疫抑制效应，因此，联合组的近期疗效更好，且能显著延长患者的PFS。T细胞是机体内重要的免疫细胞，协调包括对病原体、过敏原和肿瘤反应等多种适应性免疫[18]。CD3+、CD4+、CD8+是反映机体免疫功能的重要指标，当机体免疫功能失常时，CD4+/CD8+平衡被打破[19]。本研究中，联合组CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+指标均高于基础组，原因可能为，紫杉醇和卡铂的细胞毒性较强，在清除肿瘤细胞的同时，不可避免地损伤到血液细胞及T淋巴细胞，尼妥珠单抗联合化疗药物靶向EGFR，不仅有更好的临床疗效，还提高了CD3+、CD4+、CD8+T细胞裂解的易感性[20]，因此联合组患者的免疫功能恢复水平更佳。

本次研究结果还表明，联合组的不良反应和肺部感染发生率相比基础组更低。晚期肺癌是引起肺部感染的高危因素，基础组采用的紫杉醇和卡铂的药物毒性不仅会引发骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发和皮疹[21]，还会对免疫功能造成极大影响，使患者自身免疫力下降，外界病原体进入体内，更易引发肺部感染，进而出现咳嗽、咳痰、发热和白细胞计数异常等不良反应[22]。因此基础组的肺部感染及不良反应发生率均高于联合组。其中白细胞计数异常、TNM分期和CD4+/CD8+均是引发肺部感染的高危因素，而又以CD4+/CD8+失衡为首要危险因素，OR值为4.811，因此，临床上需格外关注老年肺癌患者免疫功能受损情况。

综上所述，采用尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗方案相比单独使用紫杉醇和卡铂化疗方案，患者近期疗效和远期疗效均更好，耐受度也更好，且对免疫功能的保护作用也更显著，值得临床推广使用。