补肾消蚀方治疗非创伤性股骨头缺血性坏死的临床疗效观察

王羽 丁彦彦 秦合伟 王会丽

作者单位：463000 河南驻马店市中医院(王羽，丁彦彦，王会丽)；450002 河南省中医院(秦合伟)

股骨头坏死(ONFH)又称股骨头缺血性坏死(AVN)，是骨科领域常见的难治性疾病。股骨头坏死好发于中青年人群，具有渐进性和致残性，早期股骨头坏死关节面、关节间隙无明显改变，宜早发现、早治疗，加快局部修复，防止坏死加重，如果不及时治疗，会导致股骨头塌陷变形，髋关节间隙变窄，形成骨关节炎，严重影响患者的髋关节运动功能[1]。早期股骨头坏死主要存在髋关节疼痛和髋关节运动功能异常的问题，由于股骨头坏死的病因和发病机制尚不明确，临床上非手术保髋治疗方案少，有些治疗方案仅仅是改善疼痛，而忽略了髋关节功能治疗，中医药在治疗股骨头坏死方面以标本兼顾为治疗原则，取得了较好的临床疗效，得到了专家学者的认可[2-3]。本研究采用补肾消蚀方口服和中药熏蒸治疗早期股骨头坏死，取得了较好的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用前瞻性随机对照试验设计，选取2019年1月至2022年1月驻马店市中医院和河南省中医院收治的符合纳入标准的160例非创伤性股骨头缺血性坏死患者为研究对象，按随机数字表将患者分为两组，观察组和对照组各80例。观察组男32例，女48例；年龄35～59岁，平均年龄(46.38±8.12)岁；平均体质指数(BMI)(23.01±5.09)kg/m2；病程2～10个月，平均病程(4.57±0.63)个月；国际骨循环研究会(ARCO)分期Ⅰ期43例，Ⅱ期37例。对照组男34例，女46例；年龄36～60岁，平均年龄(45.99±8.26)岁；平均BMI(22.97±4.58)kg/m2；病程2～11个月，平均病程(4.49±0.48)个月；ARCO分期Ⅰ期45例，Ⅱ期35例。两组患者在性别、年龄、BMI、病程、ARCO分期等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。研究遵照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》[4]，经医院伦理委员会审查通过(伦理批号：TCM20190163)。

1.2 诊断标准与分期 西医诊断标准参照《中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)》[5]对于股骨头坏死的标准：①临床症状表现为以髋部、臀部或腹股沟区疼痛为主，或伴膝关节疼痛、髋关节内旋受限。②磁共振表现为T1WI局限性软骨下线样低信号或T2WI“双线征”。③X线片在早期表现为硬化、囊变及“新月征”，股骨头内有分界的硬化带，晚期股骨头因塌陷，不伴关节间隙变窄。④CT可见股骨头星芒征缺失，负重区骨小梁缺失断裂，坏死骨与修复骨交错存在等征象。⑤核素骨扫描见灌注缺损。⑥骨活检显示骨小梁空陷窝＞50%，累及邻近骨小梁，且骨髓坏死。满足以上①、②即可确诊为股骨头坏死，③～⑥为辅助诊疗与治疗的检查方法[6]。股骨头坏死分期标准：参考ARCO的股骨头坏死分期标准[7]，Ⅰ期，X线正常，MRI有异常，可见坏死区域周围低信号带病变；Ⅱ期，X线和MRI均异常，影像学见股骨头硬化带或囊性改变，但无坏死区骨折或股骨头塌陷变化；ⅢA期(早期)，X线或CT示软骨下骨折，可见软骨下骨折坏死部分骨折和(或)股骨头关节面变平，股骨头塌陷≤2 mm；ⅢB期(晚期)，X线或CT示软骨下骨折，可见软骨下骨折坏死部分骨折和(或)股骨头关节面变平，股骨头塌陷＞2 mm；Ⅳ期，X线显示骨关节炎表现，X线可见髋关节骨关节炎伴关节间隙变窄，髋臼改变及破坏。中医证候分型诊断标准：参照《股骨头坏死中医辨证标准》[8]中肾虚血瘀证，髋部疼痛，关节活动受限，腹股沟区压痛，痛处固定，刺痛不休，腰膝酸软，行走无力，可伴头晕或健忘，心烦失眠，遇劳更甚，舌质淡白或紫暗，脉弦细弱[9]。

1.3 选取标准 纳入标准：符合股骨头坏死的西医诊断标准，ARCO分期满足Ⅰ期、Ⅱ期；中医诊断标准为肾虚血瘀证型；股骨头坏死单髋发病且无髋关节外伤史，35岁＜年龄＜65岁；入组前未接受过针对股骨头坏死的相关治疗；所有患者均签订知情同意书。排除标准：具有明确的髋关节外伤史；合并严重心肺功能异常和精神心理障碍的患者；髋关节骨性关节炎合并股骨头缺血性坏死的患者；ARCO分期满足Ⅲ期、Ⅳ期患者。

1.4 治疗方法 对照组：采用仙灵骨葆胶囊口服。仙灵骨葆胶囊，规格：0.5 g，3粒/次，2次/d。观察组：采用补肾消蚀方口服，补肾消蚀方[9]组成，杜仲、川断、熟地、酒萸肉、当归、川牛膝各12 g，半夏、三七各10 g，赤芍15 g，全蝎3 g，蜈蚣9 g，独活8 g，鸡血藤30 g，甘草6 g。1副/d，水煎2次，煎成2包，早晚各1包分服。两组患者均连续治疗6个月，6个月后观察两组患者的治疗效果。

1.5 观察指标 ①髓关节功能Harris评分[10]：髓关节功能Harris评分(100分)内容主要包括关节疼痛程度、关节畸形、关节活动度、步行能力、跛行情况、行走距离、上下楼梯情况、日常生活能力等情况。②髋关节疼痛程度评定[10]：采用疼痛视觉模拟评分(VAS)，疼痛评分为0～10分，表示0分“无痛”到10分“疼痛难以忍受”。③髋关节骨密度测定：采用双能X线骨密度仪(美国Discovery-Wi型)测定坏死侧髋部骨密度(BMD)，检测区域包括Neck、Troch和Ward区，检测结果取平均值[11]。④股骨头相关骨坏死面积测定：采用三维计算机断层扫描测量股骨头及其坏死组织区域的体积，转换为DICOM格式数据，股骨头坏死面积的百分比＝坏死组织区域体积/股骨头体积×100%[11]。⑤骨代谢相关指标检测：抽取清晨空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血骨桥蛋白(osteopontin，OPN)、骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，采用电化学发光法检测骨钙素(Osteocalcin，OST)和Ⅰ型胶原C端肽(C-opeptide of typeⅠcollagen，CTX-Ⅰ)。⑥血液流变学指标：观察两组患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数。⑦临床疗效评价：疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》中的尼莫地平法[12]，根据髋关节Harris评分积分计算疗效指数，疗效指数(%)＝(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%。显效：疗效指数≥20%；有效：疗效指数≥12%且＜20%；无效：疗效指数＜12%。总有效率＝(显效＋有效)例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法 所得数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验，计数资料用率[n(%)]表示，采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者Harris、VAS评分比较 治疗前，两组患者Harris、VAS评分比较，差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组Harris评分均较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，且观察组Harris评分明显大于对照组(P＜0.05)；两组患者VAS评分较治疗前明显降低(P均＜0.05)，且观察组VAS评分明显低于对照组(P均＜0.05)，见表1。

表1 两组患者Harris、VAS 评分比较(±s) 单位：分

表1 两组患者Harris、VAS 评分比较(±s) 单位：分

注：VAS＝疼痛视觉模拟评分；与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 Harris评分 VAS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 74.14±10.28 89.12±9.81* 5.63±0.62 1.32±0.26*对照组 40 74.20±9.71 79.52±11.61* 5.63±0.73 3.45±0.35*t值 0.312 12.515 0.219 13.692 P值 0.762 ＜0.001 0.816 ＜0.001

2.2 两组患者骨密度和骨坏死面积比较 治疗前，两组患者骨密度和骨坏死面积比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组骨密度较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，且观察组骨密度明显大于对照组(P＜0.05)；两组骨坏死面积较治疗前明显减小(P均＜0.05)，且观察组骨坏死面积明显小于对照组(P均＜0.05)，见表2。

表2 两组患者骨密度和骨坏死面积比较(±s)

表2 两组患者骨密度和骨坏死面积比较(±s)

注：BMD＝骨密度；与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 BMD(g/cm2) 骨坏死面积(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 40 0.78±0.31 1.33±0.34* 32.01±4.57 14.05±3.70*对照组 0.75±0.33 0.99±0.35* 31.99±5.79 19.89±3.66*t值 0.726 20.201 0.599 19.306 P值 0.469 ＜0.001 0.495 ＜0.001

2.3 两组患者骨代谢指标比较 治疗前，两组患者OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代谢指标比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组患者OPG水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，且观察组患者OPG水平明显大于对照组(P＜0.05)；两组患者OPN、OST和CTX- Ⅰ水平均较治疗前明显降低(P均＜0.05)，且观察组OPN、OST和CTX-Ⅰ水平低于对照组(P均＜0.05)，见表3。

表3 两组患者骨代谢指标比较(±s)

表3 两组患者骨代谢指标比较(±s)

注：OPN＝骨桥蛋白，OPG＝骨保护素，OST＝骨钙素，CTX-Ⅰ＝Ⅰ型胶原C端肽；与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 OPN(ng/mL) OPG(pg/mL) OST(ng/mL) CTX- Ⅰ(μg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 45.88±7.47 30.13±5.52* 315.24±45.71 515.32±59.21* 35.01±5.82 27.01±3.59* 1.98±0.32 0.61±0.11*对照组 40 46.01±5.92 37.27±6.54* 316.19±50.12 451.37±61.53* 34.92±6.26 31.81±3.62* 1.99±0.14 0.98±0.23*t值 0.609 19.326 0.596 17.036 0.793 16.036 0.665 15.003 P值 0.439 ＜0.001 0.446 ＜0.001 0.496 ＜0.001 0.429 ＜0.001

2.4 两组患者血液流变学指标比较 治疗前，两组患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数等血液流变学指标水平比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数等血液流变学指标水平较治疗前明显降低(P均＜0.05)，且观察组血液流变学指标水平降低程度明显大于对照组(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者血液流变学指标比较(±s)

表4 两组患者血液流变学指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 血浆黏度(mPa/s) 全血黏度(mPa/s)10 s-1 全血黏度(mPa/s)120 s-1 红细胞聚集指数治疗前 治疗后3.06±0.41 1.23±0.22* 1 2.99±0.35 2.24±0.27* 1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 400.96±1.98 8.74±1.14* 7.81±0.91 5.31±0.62* 2.93±0.36 1.79±0.15*对照组 400.92±2.13 9.89±1.63* 7.78±1.03 7.16±1.31* 2.91±0.33 2.19±0.13*t值 0.611 19.886 0.587 17.098 0.803 16.596 0.609 15.246 P值 0.428 ＜0.001 0.453 ＜0.001 0.456 0.001 0.437 ＜0.001

2.5 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者临床总有效率92.5%明显大于对照组患者临床总有效率77.5%(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

股骨头坏死分为创伤性股骨头坏死和非创伤性股骨头坏死[13]。股骨头的血液供应具有血管长、血管细、数量少等特点，因而当股骨头的供血血管损伤就容易引起严重的血供障碍，导致股骨头缺血坏死，出现股骨头塌陷、变形，引起髋关节疼痛、髋关节功能障碍，甚至最终导致残疾[14]。目前，早期股骨头坏死以缓解髋关节疼痛和改善髋关节功能异常为主要治疗原则，而临床上非手术保髋治疗方案少，有些治疗方案仅仅是改善疼痛，而忽略了髋关节功能治疗，更忽略了改善骨代谢对髋关节功能恢复的作用。

OPN是一种分泌型的糖基化蛋白质，在人体多种组织和细胞中均有分布，OPN通过介导骨细胞与骨基质连接，促进局部血管生成，参与骨基质重吸收和损伤骨组织的修复过程[11，15]。OPG又叫破骨细胞抑制因子，通过与RANKL的结合抑制成熟破骨细胞的活化，OST属于非胶原酸性糖蛋白，由成骨细胞、成牙质细胞合成，OST值会随年龄和骨更新率的变化而改变，在调节骨钙代谢中起重要作用，是骨形成特有的代谢标志物，骨更新率越快，骨钙素值越高[11，16]。在骨基质重建时，Ⅰ型胶原会被分解为CTX释放入血，血中CTX含量可直接反映骨基质的吸收情况[17]。因此，检测OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代谢指标对评估股骨头坏死骨损伤和修复情况，以及评价药物治疗效果，独具有重要的价值。

股骨头坏死属于中医学“骨蚀”范畴，最早在《黄帝内经》之中记录了“骨蚀”病名。中医学认为肾主骨生髓，其华在发，其充在骨。骨蚀多因肝肾不足，外邪侵入，致使瘀血凝滞，气血不通，脉络痹阻，筋骨失养，引起股骨头枯朽、塌陷从而坏死[18]。早期股骨头坏死应尽量保留关节，以挽救股骨头。本课题组结合既往临床研究，认为早期非创伤性股骨头坏死以血瘀为标、肾虚为本，肾虚、血瘀为其主要病机，肾主骨生髓，骨骼生长全赖肾气充足，肾气足则骨有所养、精髓充足，反之则骨失所养、骨骼生长无源，治疗以标本兼治为原则，当以补肾壮骨、活血化瘀为治疗原则，补肾消蚀方是临床疗效显著的经验方，临床应用具有较好的临床效果。补肾消蚀方由杜仲、川断、熟地、酒萸肉、半夏、三七、当归、赤芍、全蝎、蜈蚣、独活、鸡血藤、川牛膝、甘草等14味中药组成，方中杜仲补肝肾，强筋骨，为君药，川断、怀牛膝、熟地、酒萸肉补肾固本、养血活血共为臣药，半夏、三七、当归、赤芍等药养血活血、化痰祛瘀，全蝎、蜈蚣、独活、鸡血藤驱风通络，除痹止痛，通利关节，共为佐药，川牛膝引药直达病所，为使药，甘草调和诸药；全方共奏补肾养血，化瘀止痛之功效；中医药在股骨头缺血性坏死的治疗中取得较好的临床疗效[19-21]。本课题组既往研究发现，补肾消蚀方能够增加骨密度，促进骨蚀修复，改善髓关节功能，取得了较好的临床疗效[9]，但样本量较小，本次研究进一步扩大了样本量，并观察了补肾消蚀方对股骨头坏死骨代谢和血液流变学指标的影响，并再次验证了其临床疗效。

本研究采用补肾消蚀方治疗肾虚血瘀型早期股骨头缺血性坏死，经过治疗后，观察组Harris评分较治疗前明显升高，VAS较治疗前明显降低，骨密度较治疗前明显升高，骨坏死面积较治疗前明显减小；观察组患者OPG水平较治疗前明显升高，OPN、OST和CTX-Ⅰ均较治疗前明显降低，骨代谢明显改善，观察组患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数水平较治疗前明显降低，观察组患者临床总有效率明显大于对照组。表明补肾消蚀方可通过改善血液流变学，进而改善股骨头局部的血液循环，进而改善骨代谢，促进骨质形成和骨蚀修复，增加骨密度，从而改善股骨头坏死患者髓关节功能。

但本研究也存在一定的局限性，虽然本研究多中心进行研究，样本量较前期研究也有扩大，但缺少长期的随访过程，也未对补肾消蚀方的作用机制进行深入的研究，课题组将会在以后的研究中进一步扩大样本量，增加和延长随访时间，设置补肾消蚀方相关作用机制的研究方法，进而揭示中医药疗法的作用机制，为中医药的国际化进程提供实验依据。