硬化性萎缩性苔藓样变尿道狭窄23例病理特征分析

王泽宇，张楷乐，张 炯，傅 强，宋鲁杰

(上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科，上海东方泌尿修复重建研究所，上海 200233)

硬化性萎缩性苔藓样变(lichen sclerosis，LS)是一种慢性炎症性瘢痕性的皮肤病变，好发于肛门生殖器区域。在男性患者中，该病又被称为干燥性闭塞性龟头炎。在疾病初期，常表现为阴茎白变或白斑、瘙痒、勃起和排尿时疼痛、性交时出血或溃疡等症状。疾病持续进展会出现包皮增厚、包皮与龟头融合、包茎，甚至导致尿道狭窄[1-2]。部分病例直接引起孤立的球部尿道狭窄[3]。

LS的病理学改变一直是临床关注的重点，泌尿外科医生一直致力于利用病理学诊断指导临床诊疗[4]。但因LS病理学改变常常不典型，故其病理学诊断标准一直存在争议。本研究共纳入经组织病理检查确诊的23例男性LS尿道狭窄患者，对其临床资料进行分析，拟对LS尿道狭窄患者临床表现与组织病理学特征进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究纳入2017-2020年因LS尿道狭窄于我院手术治疗的患者。所有手术均由单一术者完成，且术中取尿道外口病损黏膜活检,并经病理学确诊为LS。排除存在其他导致排尿困难的原因(基础疾病、药物、外伤等)的患者。最终纳入23例患者，所有患者均于我科门诊临床初步诊断为LS尿道狭窄后收治住院。患者平均年龄(52.6±15.8)岁，平均身体质量指数为23.9±3.4；超重6例，肥胖4例。平均发病年龄(40.4±16.3)岁，平均尿道狭窄病程(12.2±9.0)年。

1.2 方法收集入组男性LS尿道狭窄患者的临床表现、尿道外口病损黏膜病理表现等情况进行分析总结。其中，根据LIU等[3]和GRIMES等[5]的研究，我们共列出5项组织病理表现作为LS的病理学诊断标准：角化过度或不全、表皮层变薄或增厚、基底细胞层退行性变、真皮层胶原纤维均质化、苔藓样淋巴细胞浸润，当患者病理改变符合2项及2项以上时即可病理学确诊LS。此外，我们以KULKARNI等[4, 6]提出的LS病理学分期标准为主，将患者区分为早、中、晚期。早期LS：在真皮表皮交界处附近有带状炎细胞浸润，仅通过水肿或硬化与表皮层局部分离；中期LS：炎症细胞带被硬化带和(或)不同程度的水肿从真皮表皮交界处分离；晚期LS：有大面积真皮硬化，有少量或没有炎症。

1.3 统计学分析对于分类变量(尿道狭窄累及部位、尿道造影有无毛刺样改变)，使用χ2检验分析两者与LS病理学分期的相关性。对于非正态分布的连续变量(尿道狭窄病程)，使用非参数检验(Kruskal-Wallis检验)分析在不同LS病理学分期患者中该变量的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床表现23例患者均因尿道外口狭窄及排尿困难就诊。于我院初诊时，查体可见19例(82.6%)存在包皮龟头融合； 22例(95.7%)存在龟头白变，其中4例(17.4%)合并龟头红斑。

2.2 影像学改变4例(17.4%)患者狭窄累及舟状窝尿道，8例(34.8%)累及阴茎段尿道，11例(47.8%)累及球部尿道。13例(56.5%)患者尿道造影呈典型毛刺样改变。

2.3 病损尿道组织病理表现23例患者均行手术治疗，其中 3例患者(13.0%)行尿道外口剖开术，14例(60.9%)患者行移植物尿道成形术，其余6例(26.1%)患者行会阴造瘘术。术后病理结果显示，5例(21.7%)符合3项组织病理表现，10例(43.5%)符合4项组织病理表现，8例(34.8%)符合全部5项组织病理表现。其中，所有患者均存在角化过度或不全的表现(100%)，22例(95.7%)存在苔藓样淋巴细胞浸润，21例(91.3%)存在真皮层胶原纤维均质化，15例(65.2%)表皮层变薄或增厚，14例(60.9%)基底细胞层退行性变。根据LS病理学分期(图1～3)标准，早期9例(39.1%)、中期10例(43.5%)、晚期4例(17.4%)。

2.4 相关性分析LS尿道狭窄患者LS病理学分期与尿道狭窄累及部位(P=0.758)和尿道造影有无毛刺样改变间无显著相关性(P=0.307)。处于不同病理学分期患者的尿道狭窄病程差异无统计学意义(P=0.788)。

3 讨 论

国外多项LS的流行病学研究显示，在成年男性患者中，LS发病率在40岁时会出现明显升高，并在61岁以后达到峰值(每10万名就诊男性中有4.4名确诊为LS患者)[7-9]。本研究纳入的病例平均年龄为52.6岁，除去1例未成年患者，其余患者在我院门诊初诊时平均年龄为56岁。考虑到病程，可推测这些患者的平均发病年龄为40.4岁，这与前述流行病学研究结果相符合。

肛门生殖器区域的白斑、红斑是LS最常见的症状[10]，随着疾病进展，会出现包皮增厚、包茎以及尿道狭窄。本组患者均因尿道狭窄就诊，尽管龟头白变比率达到95.7%，但该临床表现并未引起患者重视，从而导致疾病的进一步发展。对于4例表现出龟头红斑的患者，由于尿道重建术式选择，并未对红斑病损区进行单独活检。在女性患者中，这种红斑多为LS合并血管扩张的表现，也可能是合并血管角化瘤[11]。

目前，学界认为表皮萎缩变薄、基底细胞层液化变性；真皮浅层胶原纤维均质化；真皮中下层有致密淋巴细胞浸润，这三点为LS的典型病理改变，但实际上，LS的组织病理表现常常不典型，这严重影响了LS的病理确诊率。到目前为止，各项研究给出的LS患病率数据仍有较大波动。在小儿患者中为5%～52%[12-16]，在成人患者中则为1%～65%[17-21]。在CZAJKOWSKI等[22]的研究中，即便泌尿外科和皮肤科医生共同进行临床检查，LS的漏诊率仍然达到了22%。此外，LS的病理学诊断标准也一直存在争议。2018年一项针对泌尿外科病理学家和皮肤科病理学家的研究显示，真皮层胶原均质化是两个群体最一致的诊断标准，认可率为85.7%，而其他诊断标准的认可率则仅有30%左右。但得到公认的是，只要符合两条及以上的LS病理改变，则可以病理学诊断为LS[23]。在本研究中，所有患者均符合≥3条的组织学诊断标准，其中上皮角化过度或不全在全部病例中均有发现，其次为苔藓样淋巴细胞浸润和真皮层胶原纤维均质化。要提高LS的病理学确诊率，活检区域的选择与活检层次的完整性十分重要。考虑到本研究纳入患者均为尿道狭窄患者，因此活检部位均选为狭窄的尿道外口病损黏膜，且为全层尿道黏膜组织取材，活检层次相对完整。

不可否认LS是一个动态变化的过程，其病理学分期一直备受关注。先后有病理学家、泌尿外科学家提出了LS的病理学分期标准，主要依据仍是表皮角化与萎缩程度、真皮胶原均质化严重度和带状浸润炎性细胞的数量与分布几项病理学诊断标准[4, 6]。在本组病例中，依照分期标准共划分早期LS 9例,中期LS 10例,晚期LS 4例，各期LS患者的尿道狭窄病程、影像学显示累及部位呈现出多样化，很难将LS的病理学分期与狭窄累及部位进行很好的关联。在另一项LS尿道狭窄相关研究中，研究者综合患者的临床受累情况以及病理学分期对患者的术式进行了前瞻性选择(对于病理学分期处于早期或中期，且病变未完全累及龟头和阴茎皮肤，仍有较宽尿道板的患者，使用一期修复；对于病理学分期处于晚期，龟头和阴茎皮肤完全累及，并且尿道板严重狭窄或瘢痕化的患者，采用两期手术修复)：结果显示，病变局限于包皮和/或尿道外口的LS患者手术成功率高；而在阴茎段尿道狭窄或次全尿道狭窄的患者中，一期口腔黏膜尿道成形术的疗效比分期手术更好[4]。由此可以认为，即使患者在病理学上符合早期或中期病变，仍需考虑LS累及范围以及尿道板受累程度来决定是否选择一期修复。因此，如何对LS尿道狭窄患者进行更准确的病理学分期，并利用这种分期指导临床诊疗，依旧需要更大样本量、更全面的临床资料的研究支持。

考虑到LS病理学诊断的不确定性，其临床诊断的重要性不可替代。一方面，具有决定性的LS病理诊断特征仍待挖掘；另一方面，过于严苛的病理学确诊标准可能会延误患者的治疗时机，导致疾病的不可逆进展。但是，对于复杂或不典型、有色素沉着或怀疑有恶变倾向及对治疗没有反应的病例，组织病理学检查是必要的[1]。

从本研究有限数据来看，LS尿道狭窄患者的组织病理学特征、病理分期、累及部位及病程均复杂，LS的诊断需要综合临床资料与病理特征。而LS尿道狭窄的病理学分期与狭窄累及部位间无显著相关性。部分患者病理学分期较晚但受累尿道范围小。LS患者尿道狭窄的发生可能受到多种因素的影响，包括合并感染、膀胱造瘘、既往侵入性操作等。但考虑到本组病例样本量的局限性，未来需要纳入更多的LS尿道狭窄病例，结合临床信息与组织病理学改变，进一步分析病理改变在LS发生发展中起到的作用。