糖尿病严重乳糜血误诊腺垂体功能减退1例报道并文献复习

刘 薇 朱晓蓉 孙晓雅 丁 楠 苏志燕*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科,北京100730；2.首都医科大学附属北京同仁医院老年医学科，北京 100730)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并高脂血症临床常见，大多不伴腺垂体功能减退的症状体征及激素水平异常，一般不易出现误诊情况。糖尿病合并严重乳糜血，也称脂浊血对激素水平测定及其他临床指标的影响，无论程度还是机制目前均无定论，临床病例报道更少。现将1例糖尿病严重乳糜血误诊为腺垂体功能减退患者的病历整理报告如下，希望借此提高内分泌科临床医生对严重脂代谢异常引起激素检测偏差的重视，避免先入为主，选择恰当的检查手段弥补化验偏差，早期准确诊断，提高治疗效果、减少不良预后的发生。本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息，免除伦理审查。

1 病例资料

病史报告：患者男性，60岁。主因“血糖升高20年，加重4个月”于2022年5月20日于首都医科大学附属北京同仁医院就诊。患者20年前因乏力测空腹血糖10 mmol/L诊断为T2DM，不规律二甲双胍、阿卡波糖治疗。5年前因血糖控制不佳曾短时使用基础胰岛素联合格列美脲、阿卡波糖，后续治疗不规律。入院前4个月乏力、食欲欠佳、间断恶心，无呕吐腹泻。入院前1周上述症状加重，复查空腹血糖13.1 mmol/L，血钠125 mmol/L，血氯91 mmol/L，三酰甘油(triglycerides，TG)24.16 mmol/L，总胆固醇(total cholesterol，TC)20.6 mmol/L，血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)10.6%，门诊予非诺贝特、依折麦布、多烯酸乙酯软胶囊治疗，为进一步诊治于2022年5月26日入院。既往高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、陈旧性心肌梗死及高脂血症病史多年，对他汀类药物不耐受，曾出现服用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d后急性肝损伤。结合查体头发稀疏，眉毛、胡须稀少，腋毛稀疏。追问患者近年发量明显减少，眉毛较年轻时及同龄男性明显稀疏，性功能明显减退。

查体：神志清楚，精神尚可，表情稍淡漠，体温 36.3 ℃，呼吸 20 次/min，脉搏 78 次/min，血压 116 mmHg/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)，身高176 cm，体质量70 kg，体质量指数(body mass index，BMI)22.6 kg/m2。皮肤稍苍白，头发量少，眉毛、胡须明显稀疏，甲状腺Ⅰ～Ⅱ度肿大，质地中等，可疑结节，双肺呼吸音清，未闻啰音，心率 78 次/min，律齐，未闻明显杂音。腹部无阳性体征。双下肢无阳性体征。

辅助检查：入院后行常规检查及相关激素测定，详见表1～3。

表1 生物化学指标

表2 内分泌功能试验

表3 激素检测

其他：2022年6月1日检查HbA1c 10.6%；肝功能、血常规大致正常；尿白蛋白/肌酐(urine albumin/ creatinine，ACR)：132.45(0～30)mg/g；2022年6月1日进行馒头餐胰岛素-C肽释放试验：胰岛素(insulin，INS)0～2 h：3.25～29.7～32.3 mu/L；C肽(C-peptide，CP)0～2 h：0.64-0.71-1.02 ng/mL。头部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)：垂体柄下方低强化小结节，微腺瘤待除外(图1，2)。肾上腺电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)：双肾上腺未见明显异常(图3)。甲状腺超声：甲状腺多发结节，良性倾向。超声心动：阶段性室壁运动异常，左室收缩功能减低。骨密度：骨质疏松。双下肢动脉超声：下肢动脉粥样硬化伴斑块，右胫前动脉狭窄。眼底检查：右眼背景期糖尿病视网膜病变。

图1 垂体MRI冠状面

图2 垂体MRI矢状面

图3 肾上腺CT

诊断：①2型糖尿病，糖尿病肾病Ⅲ期，糖尿病周围神经病变，右眼背景期糖尿病视网膜病变；②高血压病3级，很高危组；③冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧性前壁心肌梗死，心功能I级(New York Heart Association，NYHA分级)；④高脂血症；⑤外周动脉粥样硬化伴斑块，右胫前动脉狭窄；⑥脂肪肝；⑦电解质紊乱：低钠血症，低氯血症，低钾血症；⑧垂体微腺瘤待除外；⑨骨质疏松；⑩甲状腺多发结节。

治疗药物：①低脂糖尿病饮食(血钠恢复正常后因血压升高酌情改为低盐饮食)；②降脂治疗，非诺贝特200 mg，1次/d、依折麦布10 mg，1次/d、多烯酸乙酯软胶囊 0.25 g，3次/d；③降糖治疗，门冬胰岛素联合甘精胰岛素，阿卡波糖 50 mg，3次/d、达格列净10 mg，1次/d；④冠心病治疗，氯吡格雷75 mg，1次/d；⑤降压治疗，奥美沙坦40 mg，1次/d、富马酸比索洛尔2.5 mg，1次/d。

治疗经过：患者入院后因明显血糖升高予门冬胰岛素联合甘精胰岛素强化治疗，继续阿卡波糖控制餐后血糖，考虑患者既往心脏病史，且不愿接受更多注射制剂，除外禁忌后联合达格列净，后血糖逐步平稳。沿用门诊已启用的非诺贝特、依折麦布、多烯酸乙酯软胶囊三联降脂治疗，因患者有短期使用瑞舒伐他汀10 mg后出现急性肝损伤病史，故未选择他汀类药物。经上述治疗后血脂明显改善。因门诊血钠降低，结合查体发现皮肤稍苍白(血色素正常)且毛发稀疏、乏力，无法用血糖升高解释，需除外腺垂体功能减退。行垂体激素、血清皮质醇(cortisol，F)、24 h尿游离皮质醇(24-hour urinary free cortisol，24 h UFC)及垂体MRI检查，同步留取尿钠。化验回报晨起空腹血清F水平和甲状腺功能指标促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)减低，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)正常，因此不排除腺垂体功能减退。进一步复查血促肾上腺皮质激素释放激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、24 h UFC及尿钠，结果回报均正常。患者经饮食控制、降糖及调脂治疗后，血钠恢复正常，未再出现低钠血症；血F、TSH也恢复至正常范围。期间垂体MRI显示待除外垂体微腺瘤。在治疗中监测电解质水平发现：血糖改善、血钠正常后出现血钾减低，最低3.2 mmol/L，同步尿钾33.43 mmol/24 h，轻度增高。补钾4 d血钾正常后再次留取同步血尿钾并行肾上腺CT检查，结果回报血尿钾均正常，肾上腺CT提示双肾上腺区未见明显异常。停用补钾后再次复查血尿钾仍正常。患者出院前血糖、血脂明显改善，电解质紊乱完全纠正，血清F及TSH正常。

2 讨论

糖尿病合并高脂血症较为常见，无论血糖还是血脂异常升高，均可导致血钠检测水平减低[1]，甚至引起以消化道症状、乏力等为典型表现的临床过程。伴随血糖及血脂改善，血钠可逐步恢复正常，症状缓解，临床无需补钠治疗。但无论糖尿病还是高脂血症一般都不会引起血清F及TSH水平异常降低。本病例虽因糖尿病入院，但合并明显苍白、乏力、毛发稀疏、性功能减退的症状体征及病史，化验检查低钠、正常血钾合并清晨空腹血清F及TSH水平减低，临床高度怀疑伴发存在腺垂体功能减退。腺垂体功能减退多继发于垂体瘤、垂体缺血坏死、卒中等原因，可引起垂体前叶激素(性腺、甲状腺、肾上腺皮质激素)分泌减少，表现出皮肤苍白、疲乏无力、纳差、肌肉减少、力量减弱等；男性患者可有性欲减退、阳痿，胡须、阴毛稀少，肌肉减少、脂肪增多等。本病如未能及时诊治，在应激情况下可出现消化道症状、低血压、低血容量、低血糖、低钠血症、高钾血症甚至意识障碍等危象表现，因此及时准确诊断本病对减少患者危象风险、改善预后意义重大。为进一步确定诊断,行血ACTH、24 h UFC检查，结果均正常，垂体MRI提示微腺瘤待除外。上述检查及垂体影像结果无法完全解释患者临床改变，那么该患者为轻症垂体功能低下？亦或不能诊断？是否需要替代治疗？基于这些疑问，经过动态观察血F、24 h UFC、甲状腺功能指标变化，除入院初次结果外(标本复核除外试验误差)后续复查均正常，随着血糖、血脂异常指标的改善，血钠亦逐渐恢复正常，食欲下降及乏力显著改善。血钾一过性降低后恢复，肾上腺CT未见异常。因此，入院拟诊腺垂体功能减退依据不足。

通过对患者病史、体征、相关检查再次进行分析发现：此患者突出的临床表现为严重高脂血症，院前TG高达24.16 mmol/L，TC 20.6 mmol/L，入院后激素检测同期复查TG仍为16.76 mmol/L，TC 10.67 mmol/L。该患者是否因这一特殊情况导致血清F、TSH检测异常减低，笔者进行了文献检索。动物试验[2]显示：在高脂血症动物模型，因血浆总清除能力降低会导致生化指标检测受影响。有综述[3-4]表明因血液乳糜微粒增高，标本离心后呈浑浊血清，影响生化反应吸光度和产物颜色变化，明显干扰生化项目结果，以比色法和比浊法干扰最多，干化学分析法、酶法、速率法等影响并不大。酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay ELISA)因专一性强且催化效率高，乳糜血对其影响小；化学发光法(chemiluminometry，CLIA)按化学反应类型分酶促和非酶促法，机制为利用化学反应产生的能量进行激发发光，发射强度对环境因素较为依赖，不同环境体系发射强度和时间曲线差别较大，受环境因素影响大[5]；但同时该检测方法也具有灵敏度、特异度高的优势，能够迅速准确测定血液激素水平，且可实现全自动批量检测[6-7]。王利强等[8]提出电化学发光(electro-chemiluminescence immunoassay，ECLIA)不通过比色法测定，浊度对其影响很小，一定浓度范围内的高血脂标本对ECLIA检测甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)影响不大，但同时也指出研究中未观察到重度脂浊血结果，研究结论有待深入。本院垂体激素和甲状腺激素的检测仪器为贝克曼库尔特DXI 800，试剂为贝克曼库尔特配套试剂，方法为化学发光法。理论上重度脂浊血可因血标本环境体系变化影响激素检测结果，而这一影响对各项激素检测结果应均存在。此患者相关激素检测仅表现为血清F及TSH浓度下降，其他正常，导致入院初期误诊腺垂体功能减退。因此本病例提示，重度脂浊血可能会对部分激素检查结果产生影响而降低，机制目前尚不清楚，治疗后随着血脂下降，脂浊血标本改善，相关结果恢复正常。

此外本院电解质检测采取全自动生化分析仪，电解质分析模块为间接离子选择电极法，此种检测方法建立在假设血浆恒定含有93%的水和7%的固相物质的基础上[9]。当体内固体成分(如脂质或蛋白质)增多时，会影响水和固相物质的百分比，进而稀释样本中相应水的比例减少，实际被用于稀释的水溶液低于一般认为的93%，获得的结果也就会低于真实浓度。因此本病例严重高脂血症阶段血浆脂质明显增多也为临床检测出现低钠血症的原因之一。此时为避免干扰，临床可采用不进行稀释、直接进行测定的直接离子选择电极法(静脉血气法)，获得更准确的电解质结果[10]。

综上所述，该患者高糖、高脂状态诱发低钠，脂浊血干扰激素检测出现血清F、TSH浓度降低，加之不特异的皮肤白、毛发稀疏及性功能减退，导致住院初期疑诊腺垂体功能减退。此时为明确诊断，除动态观察相关激素水平变化并监测血清F及ACTH节律，追踪垂体及肾上腺影像检查明确病因外，24h UFC检查具有结果稳定，干扰因素少的优势，对临床诊断的价值更大。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明刘薇：提出个案思路，设计方案，撰写论文；孙晓雅，丁楠：采集、整理数据；朱晓蓉：审订论文；刘薇，苏志燕：总体把关，审定论文。