头颈部恶性肿瘤术后急性肺栓塞临床特点及危险因素分析

张志丽 郭彩霞

(首都医科大学附属北京同仁医院心血管疾病诊疗中心，北京100176)

头颈部恶性肿瘤是耳鼻喉头颈部手术中常见的癌症，在中国,数据[1-2]显示头颈部恶性肿瘤在所有恶性肿瘤发病率中排名第九位，在男性中排名第六位，是所有肿瘤中第六大死因。全球每年有90多万头颈部恶性肿瘤新发病例和37万死亡病例[3]。根治性切除术是头颈部恶性肿瘤患者的首选治疗方式，但术后的血栓并发症，尤其是急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)需引起重视，这种高风险疾病的触发大部分归因于肿瘤本身或治疗方式。然而，患者的年龄、体力状态、体质量指数和潜在合并症也是导致血栓形成的不良因素。

肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)为肺栓塞的最常见类型，而其最常见的栓子来源为下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)[4-5]。APE形成的主要机制是肺动脉或其分支被来自静脉系统或右心的血栓突然阻塞，其特征在于肺循环和呼吸系统的功能障碍[6]。目前已有学说提出了多种生物学机制，并集中于恶性细胞诱导的高凝状态，包括：促凝血蛋白的表达，促凝血微粒的释放，诱导促凝血剂炎性细胞因子的分泌，以及血管内皮细胞受损、血小板和白细胞激活后的血栓前状态。静脉血栓栓塞的风险根据癌症类型、位置、分期、组织学分级和分类而有所不同[7-8]。此外，与癌症管理相关的因素，如手术、化学药物治疗、放射治疗、激素治疗以及长期卧床和留置静脉导管等，进一步增加了静脉血栓栓塞的风险，静脉血栓栓塞是继恶性疾病本身之后的癌症患者死亡的第二大原因[9-10]。有报道[11]显示，耳鼻咽喉科住院患者发生肺栓塞的比例为0.1%～1.5%，其中头颈部恶性肿瘤术后患者发生肺栓塞的风险最高，被认为是静脉血栓栓塞症的高危人群。

本研究旨在探讨头颈部恶性肿瘤术后肺栓塞并发症的相关危险因素，以期为减少术后肺栓塞并发症提供临床证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年1月至2020年10月首都医科大学附属北京同仁医院头颈外科因头颈部恶性肿瘤住院行全身麻醉(以下简称全麻)手术治疗的患者，共有14例术后发生肺栓塞，作为病例组。按照年龄(±3岁)、性别及疾病与病例组每例患者匹配的方式选择42例同期因头颈部恶性肿瘤入院行全麻手术且术后未发生肺栓塞的患者作为对照组。病例组中男性12例，女性2例，年龄44～82岁，平均年龄(64.5±10.38)岁，体质量指数(body mass index, BMI)为(24.82±3.31)kg/m2，对照组性别比例同病例组，平均年龄(64.48±9.46)岁，BMI为(23.98±2.96)kg/m2，两组差异无统计学意义。本研究排除了无法获得完整医疗记录或者在手术前患有深静脉血栓形成或APE的患者。本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息，免除伦理审查。

1.2 诊断标准

APE患者术后住院期间出现氧饱和度下降、呼吸困难、心悸、紫绀、胸痛等临床表现时，急诊予以行肺动脉电子计算机断层扫描造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)检查，证实为肺栓塞，本研究中病例组14例APE患者均行CTPA检查，明确诊断为急性肺栓塞。

1.3 研究方法

收集入选患者的病例资料如性别、年龄、BMI、高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)等基础疾病史、术前肝肾功能等生物化学指标、术前是否应用低分子肝素、手术时间、围术期入量、术后Caprini评分等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者一般资料比较

病例组中合并高血压者8例(57.1%)，对照组合并高血压者11例(26.2%)，两组相比差异有统计学意义(P<0.05)，在合并糖尿病、冠心病、既往脑梗死、吸烟史及基础生物化学指标方面，两组差异无统计学意义，详见表1，2。

表1 两组患者一般临床资料比较

病例组患者中喉癌9例(64.3%)，上颌窦癌、鼻窦癌、舌根癌、扁桃体癌各1例(分别占7.1%)，对照组疾病占比同病例组。两组患者均行全麻手术治疗，肺栓塞发生时间为术后1～20 d(中位值2.5 d)，8例患者经多普勒超声证实合并下肢深静脉血栓。根据2018年肺栓塞指南[5]对14例患者进行危险分层，其中4例为低危，10例为中低危，无中高危及高危患者，给予抗凝治疗后均好转出院，无死亡案例。

2.2 围术期情况分析

病例组患者平均手术时间为(378.43±193.92)min，明显长于对照组(274.24±136.49)min，差异有统计学意义(P=0.031)。两组患者在术前应用低分子肝素、围术期血压、围术期入量及术后Caprini评分方面差异无统计学意义，详见表3。

2.3 条件Logistic回归分析

在上述两组比较中发现，合并高血压者和手术时间是有统计学意义的指标。以是否发生肺栓塞为因变量，以合并高血压及手术时间为自变量进行条件Logistic回归分析，提示合并高血压、手术时间延长为头颈恶性肿瘤术后发生肺栓塞的独立危险因素，详见表4。

表2 两组患者生物化学指标结果比较

表3 两组患者围术期情况

表4 头颈肿瘤术后发生肺栓塞的Logistic回归分析

3 讨论

急性肺栓塞为恶性肿瘤最常见的并发症，在头颈部肿瘤患者术后发生肺栓塞虽不常见，但严重影响患者的生存质量、延长住院时间且增加治疗费用。因此，了解头颈部肿瘤术后合并肺栓塞的危险因素对其预防和诊治有重要的临床意义。

任何可以导致静脉血液瘀滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素(Virchow 三要素)均为PTE的危险因素[12]。本研究结果显示，合并高血压病的头颈部肿瘤患者术后发生肺栓塞的风险是无高血压病史患者的4.398倍，这与既往研究[13-14]结果相似。原因可能为高血压病患者全身血管内皮功能受损，进而导致静脉系统血栓栓塞事件[15-16]。同时本研究还显示，手术时间较长者与手术时间较短者相比，前者发生肺栓塞风险显著高于后者，这与既往研究[17]结果相似。分析其原因可能在于手术时间长者，失血及液体蒸发多，易造成血容量减少、血液黏稠度增高，术后活动受限，进而极易产生静脉血栓，血栓脱落发生肺栓塞。

恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞风险较高，发生机制可能与肿瘤相关半胱氨酸蛋白酶、组织因子相关微粒和恶性肿瘤黏蛋白过度表达促发凝血的发生，导致了血栓和局部缺氧的形成相关[18-19]。本研究中14例合并肺栓塞的患者中，9例为喉癌，吸烟者占比64.3%，可能存在基础肺功能受损，气管切开术后呼吸模式改变，胸腔负压较低，使静脉血液回流速度减慢，增加血栓栓塞事件风险。

高龄、肥胖、红细胞输注以及吸烟等为静脉血栓栓塞症常见的危险因素[20-22]。本研究中，病例组平均年龄(64.5±10.38)岁，对照组与病例组年龄匹配，年龄因素未纳入回归分析。两组患者平均BMI及吸烟比例差异均无统计学意义，这与既往研究结果不同，推测原因可能与样本量小、高龄患者行手术治疗者少，恶性肿瘤患者常见体质量下降等消耗症状有关。Caprini 评分是一种静脉血栓栓塞危险因素评估工具，使用40种术前危险因素来估计患者的静脉血栓栓塞风险，在美国胸内科医师协会(American college of Chest Physicians, ACCP)指南[23]中推荐作为对患者进行分层的一种手段。有研究[24]显示，Caprini评分能预测恶性肿瘤患者发生血栓栓塞事件的风险。本研究中，两组患者术后即刻行Caprini评分，无低危组患者，两组高危患者占比差异无统计学意义。围术期入量、术前低分子肝素应用比例，两组差异均无统计学意义，仍有待后续大样本进一步研究论证。此外，头颈部手术有许多特殊特征可能会增加APE风险，如手术时间长，颈部静脉可能因颈部解剖而受伤，颈部包扎或气管切开术可能会增加固定时间，目前较为常见的有效干预措施是预防性应用抗血栓治疗，但由于出血性并发症多发的缘故，围手术期应用有限。目前关于头颈部恶性肿瘤根治术后发生 APE的围手术期危险因素的报道仍然很少，特别是与围手术期麻醉管理相关的危险因素。因此，如果能够识别出这些危险因素，就可以积极调整围手术期麻醉管理策略，以降低此类患者术后APE的发生率。

APE为外科术后罕见并发症之一，但最近的多项研究[25-26]显示，在耳鼻喉科患者中，深静脉血栓形成或APE的发生率与普通外科相似，高达1.5%～13%。本研究入选本院头颈外科22个月内因头颈肿瘤行全麻手术后发生肺栓塞的14例患者，APE的发生率为0.50%(14/2 818)，虽然这种并发症的发生率很低，但后果很严重，因为他们可能导致APE患者住院时间延长，住院费用增加，机体功能障碍甚至死亡。此外，由于头颈部肿瘤并发肺栓塞的发病率较低，在临床中很容易被麻醉师和外科医生忽视。本中心研究显示，合并高血压病、手术时间延长是独立危险因素，应高度重视并密切监测肺栓塞的危险因素，以便及早干预改善预后、降低死亡风险。

本研究有一些局限性。首先，本研究是单中心、回顾性的设计，并且所纳入的APE患者数量相对较少，肿瘤分期、术后下地时间、中心静脉置管等危险因素未涉及，明显限制了对真实结果的解释。因此，存在召回或选择偏差的可能性，例如不准确的预后随访情况记录等。其次，未发现亚临床APE患者，仅通过影像学检查有症状的患者。因此，本研究可能低估了真实的APE发病率。此外，本研究没有调整其他混杂因素，如手术时间、吸烟史或手术混杂因素，因为调整后将会导致剩余病例数更少，无法进行准确的统计分析。本研究初步分析了头颈部肿瘤急性肺栓塞的危险因素，但仍需要进一步探究造成这种现象的原因并阐明其机制。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明张志丽：提出研究思路、设计研究方案、进行数据采集及分析、撰写论文；郭彩霞：总体把关、审定论文。