肺癌病人术前静脉血栓栓塞症风险预测模型的构建

张方圆，刘丽峰，孔轻轻，吴 琼

天津医科大学肿瘤医院，国家恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300202

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）在内的一组栓塞性疾病[1]。恶性肿瘤病人是VTE 的高发人群，其发生率是非恶性肿瘤病人的4～7 倍，发生机制可能包括促凝成分增加、血小板激活、肿瘤侵袭和手术等因素所致血管内皮细胞损伤、血液黏滞等[2-3]。肺癌作为常见的恶性肿瘤之一，以外科手术治疗为主，而少部分病人在术前即发生VTE。有研究结果显示，肺癌病人术前VTE 的发生率为5.2%，合并VTE 事件不仅会导致病人手术延迟、出血的风险增加、反复的血栓发生以及生活质量下降，还会过度消耗有限的医疗资源[4]。因此，早期识别肺癌病人术前发生VTE 的危险因素对于预防其发生具有重要意义。本研究通过回顾性分析某三级甲等肿瘤专科医院肺部肿瘤科近4 年科内发生VTE 的病人数据，筛选出肺癌病人术前发生VTE 的危险因素，进而构建预测模型，并对其进行有效性评价，以期为临床早期识别术前发生VTE 的高风险肺癌病人提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017 年1 月—2019 年12 月在天津市某三级甲等专科肿瘤医院肺部肿瘤科就诊且术前发生VTE 的病人47 例作为病例组。纳入标准：①年龄≥18 岁；②经影像学检查初步诊断为肺癌并拟行手术治疗的病人，肿瘤的类型和分期不限；③术前经下肢深静脉彩色多普勒检查或下肢深静脉造影检查、肺动脉血管造影等确诊为VTE 者。排除标准：①入院前1 周因其他疾病使用阿司匹林、肝素、低分子肝素、华法林等抗凝药；②入院前1 个月内放化疗史。按照居住地相同和性别相同2 个条件进行1∶2 配比，对照组为同年度入住同一科室且术前未发生VTE 的病人94 例。共收集141 例病人的信息，年龄18～79（61.88±10.64）岁；男63 例，女78 例；既往吸烟者69 例；既往饮酒者18 例；体质指数（BMI）为18.10～34.62（24.58±2.53）kg/m2；病例组47 例均为DVT 病人，无PE 病人。模型外部验证的样本为2020 年1 月—2020 年12 月在该三级甲等专科肿瘤医院肺部肿瘤科就诊且术前发生VTE 的病人17 例，纳入和排除标准同病例组；对照组按照同样的标准选取未发生VTE 病人34 例。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具 研究者在系统的文献回顾、参考Caprini 评分表的基础上初步形成肺癌病人术前发生VTE 相关危险因素评估表，最后通过专家函询法确定评估表的最终内容。该评估表包括3 部分内容：①基本资料，包括年龄、性别、BMI、吸烟史和饮酒史；②疾病史，包括既往史（静脉血栓史、近1 个月内手术史及重大外伤史和输血史）、有无合并症（高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、心律失常和静脉曲张）、女性特有风险因素（口服避孕药或者激素替代治疗、不明原因的或者习惯性流产）；③实验室检查，包括病人入院后常规检查项目[同型半胱氨酸（Hcy）、白细胞计数、血小板计数、凝血四项、D-二聚体（D-D）]。

1.2.2 资料收集方法 2 名研究者经统一培训后负责病历资料的收集。VTE 阳性病历的收集通过联系医院医务处质量控制小组获取肺部肿瘤科2017 年1 月—2020 年12 月发生VTE 的数据库，然后从中进一步筛选术前发生VTE 的肺癌病人信息。对照组病历资料的收集严格按照与病例组具有同一年度、居住地相同（省级具体到市，直辖市具体到区）、性别相同的条件。病历资料均通过医院电子病历信息系统和护理信息系统进行收集，当两处病人信息存在出入或缺少部分病人信息时，电话询问病人或其家属进行确认。2 名研究者审核数据完整且确认无误后再进行录入。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 和MedCalc 软件进行统计分析。定性资料用频数和百分比表示，正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示。组间差异比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法，然后根据单因素分析结果，将P＜0.05 和临床上认为有意义的自变量纳入多因素Logistic 回归分析，最后基于统计结果构建VTE 预测模型，并采用受试者工作特征（ROC）曲线及ROC 曲线下面积（AUC）对模型的有效性进行评价。

2 结果

2.1 两组一般资料比较（见表1）

表1 两组一般资料比较 单位：例

（续表）

2.2 肺癌病人术前发生VTE 风险预测模型的构建 以是否发生VTE 为因变量（发生=1，未发生=0），将单因素分析P＜0.05 的变量和临床上认为有意义的自变量纳入多因素Logistic 多因素回归分析，自变量赋值见表2，结果显示，年龄、Hcy、D-二聚体和FIB 浓度是肺癌病人术前发生VTE 的危险因素，见表3。可得Logistic 回 归 方 程 为：Logit(P)=-3.350+2.790×年龄+2.188×FIB+1.659×Hcy+1.616×D-二聚体。将本研究建立Logistic 回归模型时输出联合诊断的新变量预测概率绘制ROC 曲线图，其对应的AUC 为0.892（P＜0.001）。

表2 自变量赋值情况

表3 肺癌病人术前发生VTE 危险因素的Logistic 回归分析结果

2.3 模型的验证 将模型中具有统计学意义的自变量（年龄、FIB、Hcy 和D-二聚体）的回归系数取其整数[5]，即分别取值为3 分、2 分、2 分和2 分，进而建立简化评分模型，其中年龄≤60 岁赋0 分，年龄＞60 岁赋3分；Hcy 为0～15 μmol/L 赋0 分，Hcy＞15 μmol/L 赋2分；FIB 为2～4 g/L 赋0 分，FIB＞4 g/L 赋2 分；D-二聚体为0～500 ng/mL 赋0 分，D-二聚体＞500 ng/mL赋2 分。本简化模型的得分范围为0～9 分，灵敏度为87.50%，特异度为79.41%，简化模型对应的AUC 为0.880（P＜0.001），见图1。利用Medcalc 软件确定上述ROC 曲线的截断值为评分＞3 分，以此作为VTE 发生风险高低的分层依据，可将病人划分为低危组（≤3分）和高危组（＞3 分）。基于外部验证集得到的结果AUC为0.878（P＜0.001）。

图1 肺癌病人术前发生VTE 风险预测模型简化评分规则的ROC 曲线

3 讨论

3.1 建立肺癌病人术前VTE 发生风险预测模型具有重要临床意义 彩色多普勒超声检查由于具有较高的敏感性和准确性，适用于DVT 的筛查和监测，且具有无创、安全的优点，是临床DVT 诊断的首选方法[6]。但是考虑到肺癌病人术前DVT 发生率低，为了避免浪费不必要的医疗资源以及增加病人医疗花费及临床工作量，术前常规超声检查值得商榷。而静脉血栓风险评估工具应用方便，能够对病人静脉血栓发生风险进行分级，从而及时筛查出高危的人群并指导临床进行筛查和治疗，值得推荐[7-8]。多部指南推荐使用Caprini风险评估模型评估外科病人的血栓风险[6,9]。但在临床实践中，专家指出Caprini 风险评估模型并不适合胸部恶性肿瘤病人，因为按此标准，几乎所有住院的胸部恶性肿瘤病人都达到了高危风险[10]；此外，Caprini 量表条目较多，使用较为复杂。因此，本研究基于VTE 发生的危险因素构建针对肺癌病人特异性术前VTE 发生风险预测模型，该模型的灵敏度为87.50%，特异度为79.41%，AUC 为0.880，表明本模型具有较好的预测性能。

3.2 高龄是肺癌病人术前发生VTE 的危险因素 本研究结果显示，年龄是肺癌病人术前发生VTE 的影响因素之一，60 岁以上的肺癌病人更容易发生血栓。在正常人群中，随着年龄的增加，VTE 发生的风险也会增加，但在肺癌病人中年龄与VTE 发生的相关性存在争议[11]。曾凡等[12]对130 例肺癌病人的回顾性分析发现，高龄是肺癌合并DVT 的高危因素，与本研究结论一致。而Chew 等[13]研究中发现，非小细胞癌病人中＜45 岁的VTE 两年累积发病率最高，其发生静脉血栓栓塞症的风险是75 岁以上病人的3 倍。结论的不一致可能与研究对象的选择、肿瘤生物学特征以及治疗方式等干扰因素相关。

3.3 血清Hcy 水平对预测肺癌病人术前发生VTE 具有重要作用 Hcy 是蛋氨酸循环中的重要中间代谢产物。有研究显示，Hcy 具有细胞毒性，可以损伤血管内皮细胞、增加血小板聚集以及破坏凝血-纤溶系统平衡，诱发血栓形成，是血栓阻塞性疾病的独立风险因素[14-15]。本研究结果显示，血清Hcy 水平升高会增加肺癌病人术前VTE 发生的风险，再次证实了Hcy 与VTE 两者之间有着密切的联系。

3.4 D-二聚体浓度升高是肺癌病人术前VTE 发生的敏感指标 本研究结果显示，D-二聚体浓度升高与肺癌病人术前VTE 的发生具有相关性。D-二聚体是纤维蛋白的最小降解产物，由纤维蛋白酶水解纤维蛋白产生，是提示纤溶系统激活和病人体内高凝状态的特异性标志物[16]。血栓形成时，血栓纤维蛋白溶解进而引起D-二聚体浓度升高[17]。但是在感染、心力衰竭、肿瘤、心肌梗死、脑卒中以及慢性肾病等情况下D-二聚体浓度均会升高[18]。《胸部恶性肿瘤围术期VTE 预防中国专家共识》指出，D-二聚体浓度升高在疑似VTE 诊断中敏感性较高，正常的D-二聚体水平可以辅助VTE 诊断，减少不必要的临床检查以及避免不必要的抗凝治疗[19]。

3.5 FIB 水平影响肺癌病人术前VTE 的发生 本研究结果显示，FIB 是肺癌病人术前发生VTE 的影响因素之一。FIB 是一种重要的血浆糖蛋白，是由肝细胞合成、分泌的一种参与机体内生理性止血过程的急性期反应蛋白[20]。FIB 又称凝血因子Ⅰ，其水平的升高提示机体处于高凝状态，容易诱发血栓的形成。有研究报道，当血浆FIB 水平升高时，静脉血栓性疾病的发生风险增加了4 倍，且其复发的风险增加1.7 倍[21]。王瑞丽[22]对肺癌合并VTE 的危险因素进行了探讨，对367 例肺癌病人的病历进行了回顾性分析，其中肺癌合并静脉血栓症病人125 例，与肺癌未合并静脉血栓症组的比较结果显示,FIB 是肺癌合并VTE 的危险因素，与本研究结论一致。

4 小结

本研究构建了肺癌病人术前VTE 发生风险预测模型，包括年龄、Hcy、FIB 和D-二聚体4 个因素，该模型具有良好的灵敏度和特异度，预测性能佳，且4 个因素数据容易获得，适用于肺癌外科护理人员对病人术前VTE 发生风险的评估，从而尽早识别高危人群并给予进一步的筛查和治疗。但考虑到本研究样本量较小，该模型还需在多中心、大样本的条件下进一步的验证和完善。