甲泼尼龙联合桂枝救逆汤治疗自身免疫性脑炎3例

张 勇，吴 旭，尹 波，魏晓勇，庄儒鸿，肖哲曼，卢祖能

脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的高级神经功能障碍，其病理改变以灰质受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的与抗神经元细胞表面蛋白的自身抗体相关的脑炎[1]。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现[2]。AE是继病毒性脑炎的第二常见的脑炎病因[3]，以精神行为异常、痫性发作、认知障碍、运动障碍、自主神经功能障碍和意识水平下降为主要临床表现，导致病人日常生活能力丧失，神经重症治疗周期较长，显著增加家庭和社会负担，对重症病人的救治是该病临床的重要难题[3-4]。尽管目前国际国内已经有标准性诊断和治疗指南[5-6]，并且临床已严格按照指南的诊疗方案执行，但该病的平均住院日和恢复期长，家庭经济负担和照料者负担仍然很重[3，7]。目前，中医药治疗对于改善新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床预后发挥了重大作用，其中最有效的清肺排毒汤源于《伤寒论》[8]。《伤寒论》中已经记载脑炎诸如惊悸狂痫类似表现的理法方药[9]，目前尚不清楚中西医结合治疗AE是否会优于单纯西医治疗，并改善治疗结局。故本研究收集我科中西医结合组和单用西医治疗组AE病人的临床资料，并比较其治疗结局。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2020年6月—2020年11月在武汉大学人民医院神经内科被确诊为AE并使用中西医结合治疗病人的详细临床资料。同时收集2018年—2020年在我科仅使用西医治疗AE病人的基线数据、治疗方案和结局资料。

1.2 方法 应用统一设计的研究表格详细记录中西医结合组AE病人的人口学资料、既往病史、临床表现、脑脊液数据、影像学检查、脑电图资料、治疗方案和结局。采用Rankin量表(mRS)评估病人神经功能严重程度，分值越高，提示高级神经功能越差。均在确诊后当日静脉注射大剂量甲泼尼龙，同时使用桂枝救逆汤加减的颗粒剂：桂枝15 g，炙甘草9 g，大枣15 g，生姜15 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，法半夏15 g，橘红15 g，苍术15 g，胆南星9 g，竹茹15 g，黄连6 g，每日2次。

2 结 果

2.1 中西医结合治疗组一般情况、临床表现、治疗及结局情况 中西医结合治疗组2例确诊为抗NMDA脑炎，1例为边缘叶脑炎。此 3例均存在病前丧失大量体液，均以精神行为异常为首发表现，同时并发意识障碍、认知障碍、吐涎、睡眠障碍，脉稍数。无痫性发作。肿瘤筛查阴性。行脑脊液和血清自身免疫性脑炎全套检测，结合其他临床数据，最终确诊为AE。确诊当日使用甲泼尼龙1 000 mg/d，每隔3～5 d对半减量，至60 mg/d时减量放缓。因3例病人以躁狂为主要表现，故病程中均给予镇静药物对症处理。同时使用桂枝救逆汤，病程中依证加减。病例1 躁狂尤著，加黄芩12 g、伏神20 g；病例2伴便秘，加大黄9 g；病例3伴大汗、口干喜饮、舌红苔腻，加石膏45 g、知母15 g、山药30 g、天花粉15 g。出院时，镇静剂较刚入院时显著减少。3例病人随访至今，均未再发AE。

2.2 中西医结合治疗组和西医治疗组AE病人基线资料、治疗和结局情况比较 AE病人中女性多于男性，但两组在性别构成和发病年龄方面差异均无统计学意义。西医治疗组60%的病人联合丙种球蛋白和/或血浆置换治疗。两组总住院日和ICU住院日比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组入院时mRS评分基本一致，但出院时中西医结合治疗组mRS评分明显低于西医治疗组(P<0.05)。见表2。

表1 3例AE病人病史、临床表现、诊疗及出院时状况

表2 中西医结合治疗组和西医治疗组AE病人基线资料、治疗和结局情况比较

3 讨 论

收集2020年6月—2020年11月我科3例使用中西医结合治疗的AE病人，与我科2018年—2020年单纯使用西医治疗的15例AE病人比较，两组入院时mRS评分基本一致，但出院时中西医结合治疗组mRS评分明显低于西医治疗组，提示中西医结合治疗组疗效明显优于单纯西医治疗组。同时，西医治疗组60%的病人治疗费用更高(联合丙种球蛋白和/或血浆置换)，平均住院日更长，但差异无统计学意义，可能与中西医结合治疗组病例数少有关。既往报道显示，我科AE病人单用西医治疗后1个月时86%的病人仍然卧床，即mRS评分≤4分[10]。袁晶等[7]报道35例重症AE病人均使用了免疫球蛋白治疗，平均3个疗程，15%的病人同时使用了二线免疫治疗，中位住院日为72 d，出院时2例mRS评分5分，其他1～4分。国外研究显示，重症抗NMDA受体脑炎病人的平均ICU治疗周期为1～2个月，几乎一半病人使用二线治疗，病死率为2.9%～9.5%，少数病人的完全康复需要2年以上[3]。提示中医药治疗AE存在较大优势，不仅可显著改善治疗结局，同时可降低治疗费用，缩短平均住院日。迄今关于中西医结合治疗AE的系列报道较少，本研究结果与张婧等[11-12]研究一致。

关于中西医结合治疗组AE病人的诊断问题，第1例病人亚急性起病，主要为意识障碍和精神行为异常，脑脊液中白细胞增多(>5×106/L)，脑脊液和血液NMDA抗体阳性，符合2016年Graus和Dalmau诊断标准[6]。第2例病人仅在血清中发现NMDA抗体，依据2016年Graus和Dalmau诊断标准[6]，脑脊液中NMDA抗体阳性是确诊该病的必备条件之一，但该病人的脑脊液单纯疱疹病毒抗体阴性，没有使用抗病毒治疗，同时排除了其他疾病，在病后10 d复查了脑脊液和血清 NMDA抗体，血液NMDA抗体仍然呈阳性，并且滴度与第1次的一致(1∶100)。且脑脊液中白细胞正常并不能排除AE的诊断[4]。随访该病人至今已半年，病人未再发脑部疾病，故认为该病人抗NMDA受体脑炎诊断成立 。第3例病人发病时年龄>45岁，亚急性起病，进行性加重，临床表现为记忆力、意识障碍和精神行为异常，头颅MRI提示双侧颞叶内侧对称性T2FLAIR高信号，脑脊液白细胞数大于5×106/L，蛋白增高，同时脑电图提示慢波活动，排除其他疾病。尽管血和脑脊液抗体阴性，但免疫介导的边缘叶脑炎可以没有发现自身抗体[6，13]。故该例病人最终诊断为自身免疫性边缘叶脑炎。边缘叶脑炎对激素更加敏感，预后比抗NMDA受体脑炎好。总体来说，该3例病人最终均诊断为AE。

从AE的临床表现看，该病属于中医的“惊悸狂痫”范畴。中西医结合治疗组3例AE病人主要表现为躁狂，故该病具体诊断为中医的“狂病”[14]。《伤寒论》中有关于狂病病因病机、临床表现的详细记录和分析[15]，“伤寒，脉浮，医以火迫劫之，亡阳必惊狂，卧起不安者，桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤主之”。胡希恕反复强调，此处“亡阳”是用火熏法等法迫使出大汗、亡津液，不是后世的阳虚。“亡阳”导致汗出过多而上虚，气上冲，激动里饮上蒙清窍而发惊狂。桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤(简称桂枝救逆汤)，其中，桂枝降气冲，大枣和生姜安中养液，生姜和蜀漆除痰湿，龙骨和牡蛎敛汗涩精、镇静安神。 使用中西医结合治疗的AE病人中2例有糖尿病，同时病前大汗，1例病前腹泻，均提示发病前病人存在“亡阳”的病史。目前国际上将病前发热、恶心、呕吐、腹泻等“亡阳”的表现视为AE常见的前驱症状[15]，而《伤寒论》视此为惊悸狂痫的诱因。故治疗时使用安中养液的桂枝、大枣和生姜。中西医结合治疗组在病程中均存在吐涎沫的异常表现，有些研究将蟹样唾沫视为该病的临床特征之一[10，16-17]，同时《金匮要略》提出：“假令瘦人，脐下有悸，吐涎沫而癫眩，此水也，五苓散主之”[18]。提示吐涎沫不仅是该病的临床表现，同时提示痰饮蒙蔽清窍是惊悸狂痫的发病机制。故桂枝救逆汤用生姜和蜀漆除痰湿。中西医结合治疗组AE病人主要表现为躁狂，近代张锡纯 谓：“癫狂之证，乃痰火上泛”[19]。以上3例病人病史及临床表现基本符合《伤寒论》对惊悸狂痫的描述。总体来说，中医认为该疾病的主要发病机制为“亡阳”和痰火上蒙清窍。具体而言，该3例中西医结合治疗病人的发病机制为本有体能高消耗性疾病(如糖尿病)，使用不得当的汗吐下等伤津耗阳的治疗方法后，因机体有调动正气向上向外驱除邪气的能力，因而气上冲，同时激动里饮，导致饮随气冲，加之邪热炎上，水饮 、邪热交织，扰动心神，最终导致“狂病”。治法为降气冲、清里热、生津涩津、除痰湿并安心神。由此，以桂枝救逆汤为主方，因蜀漆不常用，以半夏、橘红、苍术等代之，加用清热化痰的胆南星、竹茹、黄连，从而取得了中西医结合治疗明显优于单纯西医治疗的效果。

另外，需要强调一点，辨证论治贯穿中医诊疗的始终。本研究并非建议所有诊断为AE的病人均使用桂枝救逆汤加减治疗，而是对存在病前“亡阳”，病中吐涎，提示痰饮病机的病人可以考虑该方剂治疗。

本研究仅纳入3例病人，需要扩大样本量进一步研究以支持上述结论。另外，研究对象并非单纯的某一类AE病人，宜同一类型脑炎做比较方可得出更为可靠的结论，需进行随机、大样本、多中心、双盲研究进一步验证中西医结合治疗效果是否优于单纯西医治疗。最后，更为重要的是从现代医学角度阐释桂枝救逆汤对AE有效的药理机制，并从传统医学角度研究AE的病理生理机制。