基于数据挖掘技术探讨中药治疗心肾综合征的用药规律

潘知玉 张一凡 张 琪 张 昱

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院肾病科，北京 100091

心肾综合征是指心脏、肾脏原发性功能障碍从而导致的另一器官功能损伤的临床综合征[1]。近年来，临床上心肾综合征的发病率逐步上升，美国肾脏病协会发布指南认为，与单纯慢性肾病人群比较，合并心血管系统疾病的人群致死率高10～30 倍[2]，但目前对其的治疗手段仍十分有限。中医治疗心肾综合征有其独特优势，根据临床表现，可以将其归为“水肿”“喘症”等范畴。本文基于数据挖掘技术，剖析心肾综合征的临床用药规律，并探究其内在机制，归纳总结现代治疗方法并预测新方，以期指导临床。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“心肾综合征”和“中医”或“中医药”为检索词，在中国知网、万方数据、维普中文期刊数据库中检索，检索项为“主题”，年限为自建库至2021 年8 月。

1.2 数据处理

1.2.1 纳入标准 ①临床诊断为心肾综合征；②临床资料为随机对照试验、病例报告、个案报道及专家经验等；③干预措施为中药，给药方式为口服；④有确切的临床疗效。

1.2.2 排除标准 ①同一方剂加减药量的保留基础方；②多研究重复使用同一方剂、数据雷同的文献只保留1 次；③没有明确药物组成及剂量。

1.2.3 规范中药术语 以2015 版《中华人民共和国药典》[3]为基础，对纳入文献中的中药名称进行标准化规范。如“仙灵脾”统一规范为“淫羊藿”。

1.2.4 数据处理 将涉及的相关信息录入Excel 表中，包括药物名称、剂量、治疗原则等。所有数据的录入均采用双人记录。

1.3 数据分析

1.3.1 分析软件 采用中医传承计算平台3.0。

1.3.2 分析方法 通过“方剂分析”模块，对处方中的药物、四气、五味、归经等进行了频次分析，通过“关联规则”功能，分析药物之间的关联规律，基于无监督熵层次进行聚类分析，得到新方并实现网络可视化。

2 结果

检索中国知网、万方数据、维普中文期刊数据库后共纳入55 篇文献。流程图见图1。

图1 文献筛选流程

2.1 用药频次分析

对纳入59 首方剂进行用药频次统计，共有114 味药，用药频次＞10 的药物共21 味。见表1。使用较多的有利水药如茯苓，补虚药如白术、黄芪等，温里药如附子、肉桂等，活血化瘀药如丹参等。

表1 治疗心肾综合征的药物使用情况（频次≥10）

2.2 性味归经分析

对纳入的59 首方剂进行四气、五味、归经统计分析，四气以温、寒为主，五味以甘、苦为主，归经以脾、心、肺、肾经为主。见图2～4。

图2 四气分布雷达图

2.3 组方规律分析

对纳入的方剂进行组方的关联规则分析，设置“支持度个数”为18（约为整体数据的30%），“置信度”为0.75，得出以黄芪、茯苓、白术为核心的药物规律网络拓扑图（图5），组方药物规律以茯苓、白术二药同用为最高，其次为茯苓、黄芪，得到5 组使用频次＞25 的核心药组，见表2。在药物关联规则中，茯苓与其他药物关联性最强，如白术与黄芪同用时茯苓出现的可能性为100%，见表3。

图3 五味分布雷达图

图4 归经分布雷达图

图5 药物规律网络拓扑图（支持度30%）

表2 组方药物规律

表3 药物关联规则分析

2.4 聚类分析

运用Kmeans 算法+回归模拟对纳入处方进行聚类分析，设置聚类个数为3，得到3 个核心处方，分别为核心处方1：茯苓、附子、甘草、柴胡、黄芪；核心处方2：茯苓、白术、黄芪、附子、白芍；核心处方3：茯苓、山茱萸、白术、黄芪、泽泻。见图6。

图6 方剂聚类分析图

3 讨论

心肾综合征是2005 年初由荷兰学者Bongartsz等提出的概念，至2010 年由改善全球肾脏病预后组织指明：心肾综合征是指由心脏、肾脏原发性功能障碍从而导致另一器官急慢性损伤的临床综合征[4-5]。在临床上心肾综合征常表现为水肿、心悸、气喘、乏力、少尿等，中医里并无心肾综合征的病名，可依据其症状、体征，归属于“水肿”“喘症”等病症范畴。目前医家多从“心肾不交”理论出发进行治疗[6-8]。“夫心者，火也；肾者，水也”[9]。《格致余论》中载有人之有生，心为之火，居上，肾为之水，居下；水能升而火能降，一升一降，无有穷已，故生意存焉[10]。心肾不交则诸症生焉。《灵枢》曰：“肾足少阴之脉，起于小指之下，邪走足心，……其支者，从肺出络心，注胸中。”[11]两脏通过经络在生理上相互联系，病理上相互影响。

本研究通过检索自建库至2021 年8 月中国知网、万方数据、维普中文期刊数据库中关于中医药治疗心肾综合征的临床文献，共纳入141 篇文献，排除不符合条件的文献后，余55 篇，共分析了59 个方剂。通过分析发现，排名前几位的药物为茯苓、白术、黄芪和丹参。心肾综合征患者在临床上常表现出水肿、心悸、尿少、乏力、畏寒肢冷等症状。古籍记载茯苓性平，味甘淡，有利水渗湿、健脾宁心之功，被广泛地运用于水肿、小便不利等症[12-14]。结合现代药理研究更能证明其在心肾综合征中使用的意义，有研究表明茯苓可下调AQP2 mRNA 的蛋白表达，同时下调血浆中精氨酸加压素水平等物质的表达来改善心力衰竭大鼠尿储留及心脏功能[15]。田婷等[16]研究发现茯苓皮乙醇提取物具有显著利尿作用。心肾综合征在临床上也常表现出“喘症”，杨婷等[17]研究发现茯苓可以明显降低肺通透指数，证明茯苓可以改善大鼠上焦水饮内停症状。《医学启源》中载有白术除湿益燥，和中益气……止渴，安胎。其味甘性温，是燥湿利水的常用药物[18-19]。黄芪是补气之要药，性微温，味甘，归属于脾肺经。吕琴等[20]研究表明，黄芪中富含黄酮类及皂苷等成分，无论单用或复方使用都具备促进体内精微物质输布，促代谢产物外排的功效。黄芪总皂苷具有正性肌力作用，能保护缺血缺氧心肌，其水煎剂具有保护肾脏并消除蛋白尿及利尿作用[21-22]，适用于心肾综合征的患者。丹参味苦微寒，既可活血利水又能保护心脏，临床上常用于活血及保护心脏[23-25]。四气五味中以温性药和甘味药居首位，其次分别为寒性药及平性药，归经主要为脾经、心经和肺经。中医学认为，水饮多因脏腑机能失调，气化不利，水液停聚而成，与脾肺心肾的功能密切相关。《素问·至真要大论》说：“诸湿肿满，皆属于脾。”又如“治湿不理脾，非其治也”。肺为“水之上源”，肺气宣发肃降，则津液得以正常输布，即所谓“水精四布，五经并行”。心主血脉，心气的推动及心阳的温煦对全身之血脉有直接统领作用。通过对纳入的方剂进行分析得出药物之间关联的紧密程度，根据拓扑图可归纳出关联最紧密的药组为黄芪、茯苓与白术，出现次数最多的药对为茯苓与白术，在白术和黄芪同时出现的情况下，一定会用到茯苓。结合心肾综合征所表现出的水肿、胸闷、少尿、畏寒肢冷及乏力等症状及本研究结果可知现代医家在临床上多运用益气温阳利水法治疗心肾综合征。

运用Kmeans 算法+回归模拟对纳入的处方进行聚类分析可得到3 个核心处方，茯苓、附子、甘草、柴胡、黄芪；茯苓、白术、黄芪、附子、白芍；茯苓、山茱萸、白术、黄芪、泽泻。对核心方进行分析后发现，心肾综合征未来或可从真武汤中获取治疗灵感，组方上以利水药为主，并配伍温阳、补气药，佐以养阴、活血药，以取阳复阴化水行之功。“太阳病发汗，汗出不解，其人仍发热，心下悸，头眩，身动，振振欲僻地者，真武汤主之”[26]。真武汤温阳利水之功可用于治疗阳虚水泛证，现代真武汤在临床上常用于肾病综合征、慢性肾炎、心力衰竭及心律失常等病[27-32]。方中的附子辛热，主入心肾二经，能温壮命火以化气行水，散寒止痛，暖脾以温运水湿，《本草汇言》谓其“乃命门主药”，茯苓淡渗利湿，可助附子温阳散寒，化气行水。全方共奏温阳利水之功，在用于治疗心肾综合征时可适当结合养阴、活血药物，以取阳复阴化水行之功。

心肾综合征是指由心脏或者肾脏原发功能障碍而导致另一器官急性或慢性功能损伤的临床综合征，目前的治疗手段较为有限，中医根据患者的临床表现，将心肾综合征归为“水肿”“喘症”等范畴，通过分析发现，临床上论治心肾综合征多从温阳益气利水的角度出发，并佐以养阴、活血药物。用药以茯苓、黄芪、附子为多。本研究对未来心肾综合征的治疗有一定的指导意义，但数据库的样本量有限，故本研究挖掘的药对及核心方仍需临床指导进一步验证。