自身免疫疾病并发可逆性后部脑病综合征的研究进展

邴丽娟 郑东丽 穆善善 李倩倩 唐玉英

兰州大学第二医院小儿风湿免疫科，甘肃兰州 730030

可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是一种急性或亚急性发作的临床-神经影像学综合征，其主要临床表现包括头痛、视力障碍、精神状态异常和癫痫发作等，影像学典型表现为大脑后部区域对称性皮质下血管源性水肿。PRES并不完全可逆，早期充分治疗预后良好，若合并颅内出血等严重并发症，患者可能出现神经系统的永久受损，甚至死亡。该病的病因复杂，主要包括高血压、肾脏疾病、自身免疫疾病等基础疾病，以及细胞毒药物、生物制剂的应用。近年来，成人自身免疫性疾病与PRES之间的关联越来越受到重视，儿童中由系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、全身型幼年特发性关节炎、系统性血管炎（systemic vasculitis，SV）等自身免疫疾病引起PRES的报道也较前增多。现将PRES在自身免疫性疾病中的相关研究进行综述，以期提高专科医生的早期识别水平，及时治疗，改善预后。

1 流行病学、病因及发病机制

1.1 病因及流行病学

PRES发病率较低，其确切病因目前尚不清楚。多种疾病均可诱发，其病因及高危因素主要包括高血压、肾脏疾病、自身免疫疾病，脓毒症、血液系统恶性疾病、器官移植及免疫抑制剂、大剂量糖皮质激素、细胞毒性药物（钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺等）及生物制剂（托珠单抗、利妥昔单抗）的使用等。有报道高达45%的PRES患者有潜在的自身免疫失调，是目前公认最大的疾病亚型，其中SLE相关的报道最多。在SV患者中PRES的病例报告主要发生在结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎、过敏性紫癜和显微镜下多血管炎等，这组疾病可能存在严重的肾脏疾病和（或）高血压，因此易并发PRES。PRES可能主要与累及中小血管的SV相关性更高。混合性结缔组织病合并PRES亦有报道，但病例数较少，属罕见并发症。Thavamani等分析了来自美国医疗保健研究和质量局提供的2016年儿童住院数据，该组疾病PRES的发生率为0.58%。其中自身免疫疾病包括SLE、硬皮病、多发性肌炎等。Lava等分析了1990年至2016年美国国家医学图书馆和医学文摘数据库，其中有17例儿童过敏性紫癜病例并发了PRES。国内也有过敏性紫癜合并PRES的相关报道。Ansari等统计了伊朗一家医院的31例PRES患者的基础疾病，类风湿关节炎占22.6%。陈程等报道了两例全身型幼年特发性关节炎合并PRES的病例。

1.2 发病机制

PRES的发病机制尚不清楚，目前主要有以下几种学说。

1.2.1 高灌注/血管源性理论 该学说是目前最为公认的。正常情况下，脑灌注压在平均动脉压60~150 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）范围内变化时，脑血流量保持恒定，称之为“脑自动调节”。血压的严重升高会导致脑自动调节功能受损，随后出现高灌注、内皮损伤、血脑屏障破坏和血管源性水肿。自身免疫疾病疾病并发PRES时，大部分存在高血压，可能是引起PRES的始动因素。然而，在一些PRES病例中，回顾性研究并未发现严重高血压。

1.2.2 细胞毒性理论 该理论主要适用于化学物质或外源性毒素所致的PRES。包括化疗药物（顺铂、环磷酰胺等）及免疫抑制剂（他克莫司、环孢素），其中钙调磷酸酶抑制剂相关的PRES更为多见。可能主要与药物对内皮细胞的毒性作用有关，导致血脑屏障功能障碍和脑血管源性水肿。此类药物还可能增加免疫反应介导的血脑屏障的通透性。

1.2.3 免疫源性理论 该理论侧重于免疫系统及其与内皮的相互作用。在全身炎症性疾病中，T细胞活化和炎症因子增加，刺激黏附分子的表达，促进组胺、一氧化氮、花生四烯酸和血管升压素的释放，从而引起血管内皮通透性增加和血管源性水肿，最终导致内皮病变。有研究发现淋巴细胞减少和血脂异常是SLE患者发生PRES的独立危险因素，因可进一步增强Ⅰ型干扰素诱导的内皮破坏，这表明内皮功能障碍是狼疮患者PRES发病机制中的关键因素。细胞毒性理论和免疫源性理论可解释血压正常或仅有轻度血压升高病例的发病机制。

1.2.4 神经肽/脑血管痉挛理论 神经肽理论认为白细胞活化可上调血管收缩剂的合成和释放，如内皮素1和血栓素A，会导致严重的脑血管收缩，随后出现内皮功能障碍和低灌注低氧状态，如果不逆转，可能导致血管源性水肿和脑缺血。这一概念得到了血管成像研究的支持，该研究发现47例PRES患者中有40例（85%）出现局灶性或弥漫性脑血管收缩（MRI、导管血管造影）。

总之，导致PRES血管内皮病变的机制很多。鉴于潜在疾病和触发因素的异质性，很可能，至少在疾病的初始阶段，不同的病理生理机制及其组合发挥作用。在自身免疫性疾病中，高血压可能是PRES发病的第一步，而在第二步，炎症反应促进的内皮激活和功能障碍可能在维持血管源性水肿和促进细胞毒性水肿方面发挥关键作用，而可导致内皮功能障碍的免疫抑制剂和生物制剂等药物可进一步加剧这些反应。

2 临床表现

PRES一般为急性或亚急性起病，典型的临床表现包括癫痫发作、头痛、视觉障碍、精神状态改变（意识混乱、嗜睡、昏迷）以及严重的局灶性体征（如偏瘫或失语）。自身免疫性疾病并发PRES时临床表现无特异性，其中头痛和癫痫发作是最常见的症状，其次是视力障碍和精神状态改变。抽搐可以表现为任何形式，出现一次或数次，大多持续数分钟缓解，少部分可能进展为癫痫持续状态。Zekic等分析了36例SLE合并PRES的患者的临床表现，结果显示有癫痫发作32例，高血压29例，头痛23例，视力异常17例。迄今为止报道的4例MCTD相关的PRES中，常见的表现为三叉神经痛、无菌性脑膜炎和头痛。在系统性血管炎中，PRES可能以首发临床表现出现。

3 影像学特点

PRES的影像学表现相对于临床表现更具有特异性，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是PRES的首选检查，特别是弥散加权在诊断中起着关键的作用。PRES在MRI典型表现为弥漫的血管源性水肿，双侧顶枕叶白质呈对称性改变，多累及大脑皮层。童桂霞等进行的一项多中心的病例研究发现，SLE相关的PRES，其中高达16%的患者没有枕部病变，可能导致漏诊。Baisya等等分析了6例SLE患者的头颅MRI，4名患者额叶、顶叶和小脑半球出现高信号，提示不典型的PRES。T2加权成像和液体衰减反转恢复序列用于检测脑水肿的分布。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）结合表观弥散系数（apparent dispersion coefficient，ADC）可区分细胞毒性水肿和血管源性水肿。不典型的MRI影像表现为异常强化、出血和弥散受限。研究发现MRI表现出血是功能不良或死亡的预测指标，当PRES与出血和细胞毒性水肿相关时预后较差，尤其同时出现水肿和出血的患者。因此可先用DWI检测病灶，然后用ADC成像评价扩散状态，在PRES的早期提示和判断预后。

4 诊断与鉴别诊断

PRES患者的临床特点与神经影像学均缺乏特异性，目前尚无明确的诊断标准，须结合病史、临床表现及神经影像学综合分析。Fugate等提出了PRES的诊断标准：至少一种急性神经症状（癫痫、精神状态改变、头痛、视觉障碍）；1个以上的危险因素（严重高血压、肾功能衰竭、免疫抑制药物或化疗、子痫、自身免疫性疾病）；脑显像表现为双侧血管源性水肿，细胞毒性水肿表现为PRES或正常脑显像；排除其他的诊断。诊断困难时，短期内及时复查可提高诊断率。

自身免疫患者若出现精神状态改变、头痛或癫痫发作的鉴别诊断应包括PRES，特别是在接受免疫抑制剂治疗的情况下。而对于无已知自身免疫系统疾病或细胞毒性药物暴露的患者，临床表现和影像学检查提示PRES，应进行系统性炎症（如SLE和SV）评估。

5 治疗与预后

PRES尚无特效的治疗方法，主要为对症治疗。①在急性处理中，确认诊断后及时去除潜在致病或诱发因素是PRES治疗的关键。Rosa Júnior等报告了1名血压正常的患者在托珠单抗治疗全身型幼年特发性关节炎两天后出现急性双侧失明和眼眶后疼痛，经检查诊断为PRES。立即停用托珠单抗，患者病情明显改善；这一发现与Mak等报告的结果一致：当PRES是由使用糖皮质激素和免疫抑制剂引起时，需立即停药或减少剂量。②治疗基础疾病：因免疫炎症反应或缺血性改变（如血管炎、血栓、血管痉挛）可能导致血管内皮功能障碍而导致PRES，自身免疫性疾病病情活动导致的血管损伤也可能导致PRES。PRES可能是自身免疫疾病活动期的标志。Shaharir等对SLE并发PRES病例进行了综合分析，发现PRES的发生与狼疮的疾病高活动度、高血压和肾脏损害高度相关。Hao等应用静脉注射大剂量甲基强的松龙和环磷酰胺，有效地控制了SLE患者（疾病活动性指数评分为15，处于高度活跃期）并发PRES的神经系统症状。Kitamura等使用Eulizumab治疗一位并发PRES的显微镜下的多血管炎患者。仅使用两剂Eculizumab后，血栓性微血管病的表现、肾功能和神经症状都有所改善，并实现了持续缓解。由于PRES可能是大多数SV患者的首发表现，最初予以积极的免疫抑制治疗策略是有效的。③控制血压：由于高血压在自身免疫性疾病中非常常见，特别是系统性血管炎、SLE中，为预防PRES，不管是疾病本身引起还是药物的副作用，一旦发现血压升高，均需积极控制血压。患者应该进行持续的血压监测，首选静脉应用降压药；④控制癫痫发作：应尽早控制症状，避免脑水肿加重。Morris等建议在PRES临床恢复后使用抗癫痫药物3~6个月。对于PRES期间多次癫痫发作、脑电图异常或MRI有残留病灶的患者，建议延长抗癫痫用药时间，随访MRI病变。但目前对于PRES后抗癫痫药物治疗的持续时间尚无共识。⑤其他：PRES发生时存在脑痉挛，钙离子拮抗剂的使用有助于发病早期改善症状；PRES发生时颅内压不同程度升高，可适当使用脱水剂；纠正电解质紊乱，特别是须重视低镁血症。补镁不但能降低血压，改善内皮功能障碍，还可诱导血管舒张。此外，低镁血症会改变血脑屏障的通透性，有利于脑水肿的形成，因此建议保持血镁在正常高限水平。

PRES多为可逆性神经系统疾病，远期预后良好，复发率低，部分PRES病例尤其是复发性病例，可出现癫痫和MRI脑残留病变。复发性PRES是长期神经系统后遗症的危险因素。Manadan等对2016年诊断为PRES的住院患者进行了病历回顾，结果发现与自身免疫性疾病相关的PRES预后较好，平均住院时间、住院总费用和死亡率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。金鑫等分析了31例SLE与22例肾病综合征并发PRES的临床及影像学特征，结果显示经药物治疗后以SLE患者临床恢复更佳，住院时间亦相应缩短。

6 总结与讨论

自身免疫疾病合并PRES由多种病因及高危因素引起，其发病率较低。目前报道最多的自身免疫病疾病为SLE，系统性血管炎、混合性结缔组织病、系统性硬化病、类风湿关节炎等疾病也可伴发PRES。PRES可能是某些自身免疫疾病的首发临床症状。自身免疫疾病合并PRES者一般预后较好。有些PRES患者临床症状与自身免疫疾病所致的神经系统症状和严重并发症存在重叠和相似，如神经精神性狼疮、巨噬细胞活化综合征、中枢性系统性血管炎，但治疗和预后不同，尤其可避免患者不必要的强化免疫抑制治疗，因此及时正确的诊断和治疗至关重要。

自身免疫性疾病合并PRES常为多因素共同作用结果，很难确定其主要诱发因素，尤其是当患者存在多个诱发因素。如狼疮患者的高疾病活动度、肾功能异常、免疫抑制剂的神经毒性等。因此鉴别引起PRES的原因，对诊断和治疗起着非常关键的作用。如为疾病本身高度活动引起，需要加强激素免疫抑制剂的治疗；为药物引起则需停用或减少可疑药物的剂量。

当自身免疫疾病患者出现神经系统症状进行鉴别诊断时，应考虑PRES的可能性。所有可能患有PRES的患者都应立即进行包括液体衰减反转恢复序列和扩散加权成像在内的MRI检查，给予及时有效的治疗，应立即控制高血压和癫痫发作，降低神经功能永久性损害的风险。PRES可出现复发，需预防首次缓解后的复发，注意随访，及时复查MRI及脑电图，关注有无神经系统异常，并对复发性PRES病例进行长期随访，以确定其结果和长期后遗症。