内脏脂肪相关指数与急性胰腺炎严重程度的关系

黄河铭， 杨慧莹， 覃颖颖， 唐国都

广西医科大学第一附属医院 消化内科， 南宁 530021

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化内科较为常见的疾病，全球每年发病率约为34/10万[1]。在美国，AP是导致住院患者死亡的第五大原因[2]。AP按病情严重程度分级被分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。MAP有一定的自限性，预后好；但MSAP和SAP病情进展快，治疗难度大，花费高，预后差，是临床医生重点关注的对象。如果能在疾病早期识别出有可能进展为MSAP或SAP的危险因素，及时采取干预措施，将有助于改善预后、减少并发症。目前已知引起AP发生危险因素的血清学指标中有中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板计数与淋巴细胞计数比值、红细胞分布宽度、尿素(blood urea nitrogen,BUN)等[3-4]；AP的评分系统包括急性胰腺炎严重程度床边指数(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、Ranson’s评分、急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE-Ⅱ)等，在预测AP器官衰竭、病死率方面展现出了一定的优势[5]，但各有其局限性，且均未将代表脂肪组织的一些相关指标纳入危险因素中进行考量。肥胖是一个全球性问题，其表现为脂肪堆积和血脂异常。脂肪按解剖部位可分为内脏脂肪和皮下脂肪，近年发现内脏脂肪不仅是储存能量的组织，还是具有复杂分泌功能的场所，参与多种生理和病理生理过程[6]。同样，肥胖可以增加AP的发病率和病死率，是反映疾病预后的重要监测指标[7]。而血脂异常是引起胰腺炎发生的重要原因。因此，研究肥胖与AP的关系，本质上就是研究内脏脂肪与血脂对胰腺造成损害的病理生理过程。心脏代谢指数(cardiac metabolic index,CMI)为腰围身高比值与TG/HDL-C的乘积，是反映内脏脂肪特点的新型体脂指数[8]，但目前关于CMI与AP的研究尚未见报道。本课题拟将4个计算内脏脂肪的指数与AP病情严重程度之间的关系进行研究，探讨CMI是否可以作为AP不良预后的预测指标，以期为临床工作者能够早期识别出可能进展为中度重症和重症的AP患者提供一个辅助判断工具，及时采取干预措施，改善预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2014年9月—2021年10月于广西医科大学第一附属医院住院治疗的AP患者的临床资料，诊断符合修订后亚特兰大分级标准[9]，按病情严重程度进行分级。(1)MAP：无器官功能衰竭及局部或全身的并发症；(2)MSAP：有一过性(<48 h)的器官功能衰竭，或存在局部或全身的并发症；(3)SAP：存在持续(>48 h)的器官功能衰竭。

1.2 排除标准 (1)年龄≤18岁；(2)入院时发病天数>2周；(3)恶性肿瘤；(4)腹腔积液；(5)妊娠期或哺乳期；(6)ERCP术后胰腺炎或慢性胰腺炎；(7)长期大量服用激素导致脂肪重新分布；(8)发育畸形；(10)CT图像质量不理想。

1.3 数据收集 (1)基线资料：性别、年龄、病因、住院费用、住院天数；(2)实验室指标：TG、HDL-C、TC、NLR、WBC、Alb、肌酐(Cr)、BUN；(3)评分系统：全身炎症反应综合征评分(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、BISAP、改良早期预警评分(modified early warning score, MEWS)、Glasgow评分(Imrie标准)、PANC-3评分；(4)内脏脂肪相关指数(计算方法见后)：CMI、脂质蓄积指数(lipid accumulation product, LAP)、腰围甘油三酯指数(the waist circumference×triglyceride index, WTI)和中国人内脏脂肪指数(chinese visceral adiposity index, CVAI)；(5)传统肥胖测量指数(计算方法见后)：BMI、腰围(WC)。腰围的测量采用如下方法：选择脐水平面的CT图像，测量其长轴和短轴，将该二维平面视为椭圆形，利用椭圆公式L=T×(r+R)计算其周长，即为该患者的腰围。其中T为椭圆系数，为计算短径/长径后查找椭圆系数表得出，r为短半轴，R为长半轴。实例如下(图1)，该患者短轴为19.5 cm，长轴为28.4 cm，短轴/长轴=0.69，查找系数表得T=3.168075，那么该周长(腰围)=3.168075×(9.75+14.2)=75.9 cm。

1.4 体质指数计算 CMI=WC/Ht×TG/HDL-C；LAP(男)=(WC-65)×TG；LAP(女)=(WC-58)×TG；WTI=WC×TG；CVAI(男)=-267.93+0.68×年龄+0.03×BMI+4×WC+22×lgTG-16.32×HDL-C；CVAI(女)=-187.32+1.71×年龄+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×lgTG-11.66×HDL-C；BMI=kg/m2。其中，WC表示腰围，单位cm；Ht表示身高，单位cm；LAP：脂质蓄积指数；WTI：腰围甘油三酯指数：CVAI：中国人内脏脂肪指数。

图1 腰围测量方法示意图

2 结果

2.1 一般资料 共纳入308例AP患者，其中男249例，女59例；胆源性胰腺炎有83例，脂源性胰腺炎有96例，酒精性胰腺炎有67例，混合性胰腺炎(2种及以上病因)有29例，特发性胰腺炎(不明原因)有33例；MAP有186例，MSAP有60例，SAP有62例。其中，住院费用及天数在3组间的差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 3组AP患者在实验室指标、评分系统和人体测量学指标的比较 3组患者在TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN、SIRS、BISAP、MEWS、Glasgow、PANC-3间的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。在人体测量学指标的比较里，可以看出，CMI、LAP、WTI、CVAI在3组AP患者中的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。进一步两两比较发现，MSAP和SAP组的CMI、LAP、WTI要高于MAP组，SAP组的CVAI要高于MAP组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。而BMI、WC在3组患者间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 各指标与MSAP和SAP的相关性分析 AP一旦出现并发症或者器官功能衰竭，将导致病情加重、病死率增高。为了更好地体现各指标与AP之间关系的紧密程度并比较这些指标对病情严重程度预测的能力大小，本研究按有无器官功能衰竭和并发症，将所有研究对象分为轻症急性胰腺炎(即MAP)和非轻症急性胰腺炎(即MSAP和SAP)两组，Spearman秩相关分析结果显示，CMI、LAP、WTI、CVAI、WC、TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN与MSAP和SAP的严重程度有相关性，其中以CMI的相关系数最大(r=0.352，P<0.001)，呈正相关(表3)。

2.4 各指标对MSAP和SAP预测能力的比较 与其他指标相比，在预测MSAP和SAP效能方面，CMI的AUC最大(AUC=0.708)(表4，图2)。

表1 AP患者一般临床资料比较

表2 不同严重程度AP患者之间实验室指标、评分系统和人体测量学指标的比较

表3 人体测量学指标、实验室指标与非轻症急性胰腺炎的

表4 各指标对非轻症急性胰腺炎预测能力的比较

图2 各指标预测MSAP和SAP的ROC曲线

2.5 MSAP和SAP危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析 为进一步分析内脏脂肪相关指数在MSAP和SAP中的使用价值，以上述6个人体测量学指标(CMI、LAP、WTI、CVAI、BMI、WC)为自变量，是否为MSAP和SAP为因变量，进行单因素Logistic回归分析。除了BMI以外，其余5个人体测量学指标CMI、LAP、WTI、CVAI、WC均有可能是MSAP和SAP发生的独立危险因素(表5)。按照寻找约登指数最大值获取截断值的方法，将上述在单因素分析中有意义的5个人体测量学指标以截断值为界各自分为2个亚组进行多因素分析，校正混杂因素后筛选出MSAP和SAP发生的独立危险因素为CMI、CVAI。其中当CMI≥0.801时发生MSAP和SAP的风险为CMI<0.801的3.740倍(表6)。

表5 非轻症急性胰腺炎危险因素的单因素Logistic回归分析

表6 非轻症急性胰腺炎危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

CMI是腰围身高比值与TG/HDL-C的乘积，其既反映人的胖瘦程度，又能体现出血脂水平，计算也相对简单[8]。肥胖的表现形式是脂肪组织在各组织器官中的沉积，可分为皮下脂肪和内脏脂肪，内脏脂肪面积越大，AP发生的可能性越大，出现局部或全身并发症的机会就会越多，还与AP后糖尿病的发生有关[10]。内脏脂肪分泌的脂肪因子主要有脂联素、抵抗素和瘦素3种[11]。不同部位的脂肪组织有不同的效应，与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织因其含有较多的非脂肪细胞，可以释放更多的血管内皮生长因子、IL-6 和纤溶酶原激活剂抑制剂-1[12]。同时，内脏脂肪含量低的患者体内脂联素水平高，脂联素可以抑制巨噬细胞产生TNFα和IL-6[13]，并促进线粒体中游离脂肪酸的清除和脂肪酸的氧化，以此来抑制炎症反应的发生。另外，脂肪酶可以促使内脏脂肪释放具有脂肪毒性效应的不饱和脂肪酸，内脏脂肪含量高的患者体内的不饱和脂肪酸浓度显著增高，因此更容易向重症化方向转化[14-15]。在既往的研究中，BMI、WC常被用来作为肥胖的衡量指标[16]，这些指标无法有效区分出皮下脂肪和内脏脂肪，忽略了真正在起作用的内脏脂肪组织，而对于水肿患者也会夸大其肥胖程度，内脏脂肪含量的增多并不总是体现为体质量及腰围的增长，且这些指标只包括身高、体质量、WC，忽视了血脂对AP的影响。有研究[17-18]发现BMI、WC与AP的病情严重程度之间没有必然联系，而高内脏脂肪含量对于AP病情的影响才是关键[19]。目前通常使用MRI、CT来对内脏脂肪进行定量化的计算[20]。MRI检查时间长，不适用于急诊和危重患者；对于CT而言，由于脂肪容易受到炎性渗出物的浸润导致其衰减值增加，如果直接使用CT测量的话可能会低估脂肪的含量[21]，但是在CT图像上测量腰围不受此影响，因此本研究使用CT测量腰围。内脏脂肪遍布全身，全部测量不现实，人们试图用单一水平层面的内脏脂肪来代表全身内脏脂肪组织。早在1982年，Borkan等[22]便通过研究认为脐水平面的脂肪占全身脂肪的比例最高，是最能区分皮下脂肪和内脏脂肪的层面，且定位方便。Lee等[23]比较了脐平面(约L4～L5)、L4～L5+5 cm和L3～L4三个水平的内脏脂肪测量结果，发现三者之间的差异很小。其他研究者[24]也同样使用脐水平面作为体脂分析的参考平面。墨西哥的一项前瞻性研究[25]分析99例患者后，也建议使用脐作为测量WC的解剖学标志。因此本研究使用脐水平面测量WC。

通过对欧美人群开展广泛的研究，诸如CMI、内脏脂肪指数(visceral adiposity index,VAI)[26]、LAP[27]、WTI[28]等内脏脂肪相关指数应运而生。Xia等[29]还通过对我国人群的大规模研究开发出CVAI，这些指数不仅将传统的身高、体质量、WC纳入其中，还将TG、HDL-C作为其中重要的影响因素纳入考量。TG是体内含量最高、产能最大的血脂成分，而HDL-C则可以将肝外胆固醇转运至肝内，从而有利于降低血脂抗动脉粥样硬化。在以VAI和WTI为代表的内脏脂肪相关指数与AP严重程度的相关性方面，Xia等[30]研究了227例高甘油三酯血症性胰腺炎，通过计算最大约登指数得出VAI的临界值，发现VAI大于临界值发生MSAP和SAP的风险是VAI小于临界值3.818倍；Ding 等[31]的研究也有相似结论，具有HTGW表型(即腹型肥胖)的AP患者更有可能向器官衰竭方向发展。本研究成果与上述结果相似，CMI、LAP、WTI、CVAI在3组AP患者中的差异均有统计学意义，其中的CMI与MSAP和SAP的相关系数最高，为中低度正相关；在预测效能方面，CMI预测MSAP和SAP发生的AUC最大，为0.708。进一步进行Logistic回归分析发现，CMI≥0.801发生MSAP和SAP的风险是CMI<0.801的3.740倍，CMI越大，发生MSAP和SAP的风险越高，提示CMI可以视为AP向重症化方向发展的独立危险因素，而传统的衡量肥胖的指标BMI、WC未能展现出在预测AP病情严重程度方面的优势，这也进一步提示AP严重程度的增加是体内内脏脂肪堆积的结果，并非是单纯的超重或肥胖所致。内脏脂肪对胰腺炎的显著影响使得有学者[32]建议将内脏脂肪作为重要预测参数纳入到未来的评分系统中。

本研究表明，内脏脂肪与AP病情严重程度相关，在4个内脏脂肪相关指数中(CMI、LAP、WTI、CVAI)，以CMI在预测AP严重程度方面价值最大，可作为临床早期判断AP病情的简易的、重要的辅助工具。该研究为单中心、小样本量的研究，同时受限于回顾性研究，无法对所有患者手工测量WC，但对所有患者行CT检查，保证测量的同一体位，避免因重力影响导致测量标准不统一。未来有待去进行大样本量、多中心、随机性的国内外前瞻性研究加以证实，尽早将内脏脂肪纳入现有的评分系统中，同时可考虑研发一些针对减少内脏脂肪的靶向药物，为临床决策提供更好的帮助。

伦理学声明：本研究方案于2022年2月25日经由广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过，批号：2022-KY-E-(053)。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：黄河铭负责课题设计，数据收集整理分析，撰写论文；杨慧莹、覃颖颖负责审阅、修改论文；唐国都负责指导写作思路及最后定稿。