肝动脉栓塞联合射频消融间隔时间对小肝癌临床疗效的影响

孙 玉， 张洪海， 龙 江， 生守鹏， 郑加生， 张永宏

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病与肿瘤介入治疗中心， 北京 100069

肝细胞癌(以下简称肝癌)是原发性肝癌中最常见的病理类型，占85%～90%[1]。小肝癌，亦称早期肝癌，指最大直径≤3 cm的单个肿瘤，或2个肿瘤直径之和≤3 cm的肝癌。局部消融术是肝癌常用的根治性治疗手段，对于早期肝癌疗效较好，长期生存率和无病生存期与外科切除相近[2-3]。局部消融术前联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或肝动脉栓塞术(TAE)治疗，可以使肿瘤部分坏死、检出潜在卫星灶，为序贯局部消融术提供精准定位，提高完全消融率，延长生存期，效果优于单纯局部消融术[4-6]。然而，目前关于二者序贯治疗的时间间隔尚无统一模式。本研究旨在探讨TAE序贯射频消融合理间隔时间对肝癌患者临床疗效及并发症的影响，从而摸索小肝癌的最佳治疗模式，以达到优化医疗方案的目标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月—2020年6月在本院接受治疗的肝癌患者。纳入标准：(1)临床或病理诊断为肝癌，诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]，病因均为乙型肝炎相关慢性肝病；(2)肿瘤数目≤2个，其中最大肿瘤直径或肿瘤直径之和≤3 cm；(3)肿瘤无血管、胆管或邻近器官侵犯或远处器官转移，无肿瘤破裂出血；(4)肝功能Child-Pugh A级，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分；(5)不合并其他恶性肿瘤；(6)无心、脑、肺、肾等脏器严重功能障碍；(6)既往2年内未接受外科手术、TACE或TAE、局部消融术、全身化疗、放疗或靶向及免疫药物治疗。排除标准：(1)血清TBil≥50 μmol/L；(2)无法纠正的凝血功能障碍；(3)合并活动性感染；(4)术前1个月内有消化道出血；(5)顽固性大量腹水；(6)意识障碍或不能配合治疗。

1.2 观察指标 收集研究对象治疗前人口学资料(性别、年龄)、影像学资料(肿瘤数目、大小、部位)及实验室检查，包括外周血WBC、PLT、Hb、TBil、ALT、AST、Alb、ChE、PT和AFP。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗分组 采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组。(1)观察组：先行TAE治疗，当日或第2日联合射频消融治疗。(2)对照组：先行TAE治疗，1～2周后序贯射频消融治疗。

1.3.2 肝动脉栓塞 采用改良Seldinger法穿刺股动脉，造影导管插入腹腔动脉或肝总动脉造影，明确肿瘤数目、大小、部位及血供，应用导管、微导管选择性插管至肿瘤供血动脉，根据肿瘤大小和数目，应用超液化碘油和明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血动脉，其中超液化碘油用量按照肿瘤直径(cm)与碘化油(mL)=1∶1配比给药。

1.3.3 射频消融 肝脏增强CT扫描定位，确定进针路线，导引针引导下射频消融电极经皮经肝穿刺入肿瘤病灶，依据肿瘤大小、部位、数目选择合适的消融条件进行射频消融治疗，术后即刻行肝脏增强CT判断消融范围及并发症情况。术后判定不完全消融者，待各项指标符合消融条件后择期行第2次消融治疗直至达到完全消融。完成所有治疗1个月后行肝脏增强CT或MRI扫描，明确消融效果。

1.4 随访 全部治疗结束后进入随访流程，前3个月内，每月随访1次，之后每3个月随访1次，共随访1年，随访终点为2021年8月。

2 结果

2.1 一般资料 共入组70例肝癌患者，其中男54例，女16例，年龄30～76岁，平均(55.09±9.99)岁。观察组与对照组各35例，两组患者性别、年龄、血常规、肝功能、肿瘤学指标比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 治疗情况 肝动脉造影显示，观察组共有41个肿瘤，包括36个富血供肿瘤(碘油沉积密实)，5个乏血供肿瘤(碘油沉积欠佳)；位于特殊部位肿瘤5个，包括贴近大血管2个，贴近胆囊1个，贴近结肠2个。行射频消融术38次，术后4例患者出现低热，3例出现轻度肝区疼痛，1例出现少量胸水，1例出现少量腹水，不良反应发生率为25.71%(9/35)。对照组共有40个肿瘤，包括35个富血供肿瘤(碘油沉积密实)，5个乏血供肿瘤(碘油沉积欠佳)；位于特殊部位肿瘤4个，包括贴近大血管1个，贴近膈肌1个，贴近心脏1个，贴近结肠1个。行射频消融术39次，术后2例患者出现低热，3例出现轻度肝区疼痛，2例出现少量腹水，不良反应发生率为20.00%(7/35)，与观察组比较差异无统计学意义(χ2=0.324，P=0.569)。两组均无严重不良反应发生，所有不良反应经对症处理后缓解。观察组住院时长明显短于对照组[(7.80±2.76) d vs (14.31±2.19) d，t=-10.93，P<0.001]。

2.3 两组患者治疗前后实验室指标比较 观察组患者和对照组患者治疗后，WBC、ALT、AST、TBil水平较治疗前升高，Alb水平较治疗前下降，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。对照组术后实验室指标与观察组术后比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.4 临床疗效 术后1个月复查，观察组与对照组各有2个肿瘤存在残留，完全消融率分别为95.12%(39/41)和95.00%(38/40)，差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.980)；所有残留病例再次经射频消融治疗后复查均达到完全消融。随访12个月，观察组出现4例复发，对照组5例复发，两组患者1年复发率比较差异无统计学意义(11.43% vs 14.29%，χ2=0.128，P=0.721)。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者治疗前后实验室指标比较

3 讨论

目前，临床多采用TACE或TAE延迟联合局部消融模式治疗肝癌[8-9]，即先行TACE/TAE治疗，术后1～4周再序贯局部消融术，认为该模式中TACE/TAE术后患者肝功能和全身状况可以得到充分恢复，后续再接受消融治疗，可减少并发症，但将导致患者住院时间延长；若分次入院治疗，也会对外地短期内转诊困难的患者造成严重困扰，住院花费增加，并且不利于床位周转，进而导致等待治疗患者累积，甚至病情延误。此外，两种治疗间隔时间越长，可能出现碘油被清除，肿瘤形成新的侧支血管或栓塞血管再通，导致局部消融术效果降低。

临床研究[10]发现，小肝癌行TACE或TAE治疗后，发热、疼痛、恶心呕吐、白细胞和肝肾功能异常等常见不良反应相对较少。因此，笔者拟在小肝癌中实施TAE与局部消融术的短期联合治疗模式，即患者TAE治疗后当日或第2日序贯局部消融治疗。有学者[4, 11]将这种短期联合模式称为“同步联合治疗模式”，认为该治疗模式不仅可以减少TACE或TAE与局部消融之间的时间间隔，从而明显缩短住院时间，并且能够在碘油或化疗药物浓度最高时发挥消融作用，可以最大程度协同灭活肿瘤组织，提高临床疗效，更重要的是，术后并发症无明显增加，但此类研究多为单臂研究。

本研究结果显示，观察组与对照组的近期临床疗效相当，残余病灶经再次消融后均达到完全缓解，术后并发症差异无统计学意义，均无严重不良反应，提示两种治疗模式的TAE序贯局部消融均安全有效。进一步比较两组术前术后实验室指标，结果显示两组患者术后均有WBC一过性上升，肝功能一过性轻度损伤，考虑为消融毁损肝组织所致，两组变化趋势一致，无严重肝功能损伤，经保肝对症治疗后均可好转。对两组患者住院时间比较发现，观察组明显低于对照组，提示两种治疗模式对患者的临床获益相当，但观察组明显缩短了住院时间，进而减少了住院花费。

研究[12-14]报道小肝癌行TACE联合局部消融术治疗的1年复发率为10%～21%，本研究中两组患者1年复发率与上述结果基本一致；分析本研究复发病例影像学资料，可见均为新发病灶，原消融区稳定无残留及复发，提示两种治疗模式对靶病灶消融基本达到根治性治疗效果。

综上所述，TAE短期序贯局部消融术治疗小肝癌不仅安全有效，并且能够明显缩短患者住院时间，减少住院花费，合理配置医疗资源，值得在临床推广。

伦理学声明：本研究方案于2018年5月21日经由北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字[2018]017号，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：张永宏、孙玉负责课题设计；孙玉、张洪海负责病例入组，资料分析，撰写论文；龙江、生守鹏负责病例入组，收集和分析数据；张永宏、郑加生负责指导撰写文章，修改文章并最后定稿。