益生菌联合四联抗幽门螺杆菌治疗在冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害中的应用效果

朱书渊,沈海萍

朱书渊,沈海萍,浙江省丽水市第二人民医院消化内科 浙江省丽水市323000

0 引言

冠心病是临床常见心血管疾病,需长期进行抗血小板治疗.目前,阿司匹林、氯吡格雷双抗疗法普遍用于经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)后,相关指南均推荐PCI术后双抗治疗至少1年,可有效预防不良心血管事件的发生.然而,长期抗血小板治疗虽能预防心血管事件,但同时也会引发系列问题,如恶心、反酸、腹痛、腹胀、烧灼感、食欲减退等消化道症状,其中上消化道黏膜损害是最突出、最棘手问题.调查显示,目前,我国幽门螺杆菌(,)感染者高达42%-64%,而上消化道黏膜损害患者是感染的高发人群,且感染又会加重上消化道黏膜损伤.因此,四联抗治疗成为治疗阳性的上消化道黏膜损害患者的基础疗法,对感染具有显著的治疗作用.益生菌是可优化肠道消化功能的一种菌群,定值于胃肠道粘膜,可防止有害致病菌群的侵害,抑制菌群毒性物质分泌.另外,研究发现,益生菌定植于胃肠道,对于等致病细菌具有较高的拮抗作用.学者钱小棋等研究发现,益生菌联合抗治疗,可有效改善患者肠道微生态,提高根除率及溃疡愈合质量.鉴于此,本研究尝试采取益生菌四联抗治疗冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害,以期为临床防治黏膜损害提供试验依据.

1 材料和方法

1.1 材料 选取2019-01/2021-06我院220例长期抗血小板治疗的冠心病患者,均伴有阳性的上消化道黏膜损害,(1)纳入标准: 冠心病患者,规律口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d抗血小板治疗≥1年;胃镜检查显示上消化道黏膜溃疡,且14C-尿素呼气试验阳性;知情本研究,签订同意书;(2)排除标准: 严重免疫性疾病者;严重凝血功能障碍、肝肾功能不全者;合并贫血及脑血管疾病者;既往有消化道溃疡者;哺乳期、妊娠期女性.本研究经医院伦理委员会审批(审批号: WY7754).

两组性别、年龄、冠心病病程、内镜下上消化道黏膜损伤评分、医疗费用支付方式等资料无显著差异(＞0.05),见表1.

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 (1)对照组: 采取四联抗治疗,饭前口服奥美拉唑镁肠溶胶囊(浙江金华康恩贝生物制药有限公司,国药准字H19991118,规格20 mg),20 mg/次,2次/d;饭前口服胶体果胶铋胶囊(浙江得恩德制药股份有限公司,国药准字H20093002,规格100 mg),200 mg/次,3次/d;饭后口服阿莫西林胶囊(石药集团中诺药业,国药准字H13023964,规格0.25 g),1000 mg/次,2次/d;饭后口服克拉霉素片(浙江贝得药业有限公司,国药准字H20083281,规格0.25 g),500 mg/次,2次/d,7 d/疗程,共2个疗程.

(2)观察组: 采取益生菌联合四联抗治疗,四联抗的用法和用量同对照组,饭前口服益生菌双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(晋城海斯制药有限公司,国药准字S19993065,规格210 mg),420 mg/次,2次/d,连续用药2 wk.

1.3 观察指标 (1)临床疗效: 治愈: 溃疡及周围炎性全部消失;显效: 有炎症存在(S1期),但溃疡消失;有效: 溃疡面积缩小较治疗前缩小≥50%;无效: 溃疡面积缩小＜50%,溃疡面无改变.治愈、显效、有效计入总有效.

(2)根除率: 停药后1 mo、6 mo后采用14C-UBT检测的复发情况.

(3)消化道黏膜病理评分: 治疗前后胃镜下取出胃黏膜组织活检,石蜡标本切片后常规脱蜡,HE染色后观察患者胃黏膜炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生情况,无症状计为0分,轻中重度分别为1、2、3分.由2名经验丰富的病理医师进行评分取均值.

(4)血清指标: 治疗前、治疗2 wk后采集患者晨空腹肘静脉血4 mL,离心后取血清检测,酶联免疫吸附法检测胃肠功能指标[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]、炎症因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)],检测严格按试剂说明操作,所有试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司生产.

采用SPSS 23.0统计学软件包处理数据,计量资料(mean±SD)表示,检验,计数资料(%)表示,检验,＜0.05即差异有统计学意义.

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床治疗总有效率88.18%高于对照组78.18%(＜0.05).见表2.

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组根除率比较 两组停药后1 mo根除率比较,差异无统计学意义,停药后6 mo根除率高于对照组,差异有统计学意义(＜0.05).见表3.

表3 两组H.pylori根除率比较[n(%)]

2.3 两组消化道黏膜病理评分比较 两组治疗前炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生评分比较,差异无统计学意义,观察组治疗后炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生评分均较对照组低,差异有统计学意义(＜0.05).见表4.

表4 两组消化道黏膜病理评分比较(mean±SD,分)

2.4 两组血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较 两组治疗前血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较,差异无统计学意义,观察组治疗后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均较对照组低,差异有统计学意义(＜0.05).见表5.

表5 两组血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较(mean±SD)

2.5 两组血清炎症因子比较 两组治疗前血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比较,差异无统计学意义,观察组治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均较对照组低,差异有统计学意义(＜0.05).见表6.

表6 两组血清炎症因子比较(mean±SD)

3 讨论

消化道黏膜损害是冠心病患者长期抗血小板聚集的严重并发症之一,现已证实,消化道黏膜损害患者多伴感染,根除治疗方案成为必然.目前,欧洲幽门螺杆菌研究协会发表共识报告,推荐将含铋剂的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)四联疗法作为感染治疗的一线疗法.基于我国PPI三联疗法疗效不断下降,2012年医学会消化研究协会发布第四次幽门螺杆菌共识,推荐含有铋剂的四联疗法作为治疗的首选方案.本研究给予长期抗血小板所致上消化道黏膜损害的冠心病患者抗的四联疗法,结果显示,总有效率为78.18%,提示常规四联疗法虽有一定成效,但其疗效仍有待提升.

现阶段,四联疗法在临床应用中取得良好效果,但抗生素耐药性及敏感度下降等问题一直存在,对疗效产生不同程度影响.多数研究认为,益生菌与含铋剂的PPI四联疗法联合均有显著增益效果,但其显著性存在差异.益生菌作为可优化胃肠道消化功能的有益菌群,可定植于胃肠道粘膜,形成一层保护膜,能有效防止有害致病菌群侵害人体,抑制菌群毒性物质的分泌.另有研究发现,益生菌、PPI四联疗法联合根除率高达94.7%,相比单一PPI四联疗法86.7%,有显著提升.在此基础上本研究进一步对停药后益生菌对根除的长期作用,结果显示,停药后6个月观察组根除率仍高于对照组(＜0.05),这一结论与张蕴秀研究一致,可见益生菌可长期有效抑制并根除幽,原因在于,当益生菌进入胃部,会活化产生活性抑菌物质,尤其是嗜酸乳杆菌和双歧杆菌,可分泌有机酸、短链脂肪酸及抗菌肽等物质,能够直接抑制或杀灭.研究认为,大量炎性介质及炎性细胞因子的释放是消化道黏膜损害发生的重要原因.TNF-α在胃肠道黏膜损伤中发挥作用,可引起中性粒细胞活化,造成小血管内凝血,不利于黏膜血氧供应而加剧损伤,形成溃疡.此外,TNF-α可促进IL-6、IL-8等其他炎性细胞因子释放,诱导巨噬细胞、中性粒细胞聚集于炎症部位,产生活性氧代谢产物,加剧黏膜损伤程度.益生菌作为有益菌群,可通过NF-κB信号通路和MAPK信号通路,调节抗炎和促炎平衡,并可准确识别上皮细胞表面TLR受体,通过TLR受体通路的激活而对免疫炎症产生调节作用.本研究显示,治疗后观察组血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明显低于对照组(＜0.05),与上述分析相符,表明在四联基础上加用益生菌对减轻消化道黏膜损害患者炎症反应具有重要作用.此外,感染已被公认为是胃癌形成的Ⅰ级致癌因子,现有研究显示,根除能从源头阻断ca-gA、VacA分泌,抑制胃黏膜内Cox-2表达,有效阻断或预防慢性炎症及其诱发癌前病变,如异型增生、肠上皮化生等.本研究显示,治疗后观察组炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生评分均低于对照组(＜0.05).由此可见,益生菌四联抗治疗可降低消化道黏膜损害患者胃癌风险,考虑可能与益生菌的免疫炎症调节、增益抗等作用有关.

此外,研究报道,与健康人群相比,消化道黏膜损害患者的壁细胞和细胞数量明显增加,并伴随大量的PGⅠ、PGⅡ分泌入血.胃泌素是G细胞分泌的一种胃肠激素,可促进胃蛋白酶原大量分泌,刺激胃黏膜细胞增殖,准确反映胃黏膜状态.PGⅠ、PGⅡ、G-17是临床较为常用的评估胃黏膜的敏感指标,其血清浓度与消化性溃疡密切相关.本研究显示,治疗后观察组血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均低于对照组(＜0.05),可见益生菌四联抗治疗对减轻长期抗血小板治疗所致上消化道黏膜损害程度,降低消化道溃疡风险,其具体作用机制仍需临床进一步探究.

4 结论

综上所述,本研究表明,在冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害治疗中添加益生菌对临床疗效是有益的,可有效提高根除率、减轻炎症反应、降低癌变风险.但益生菌最佳疗程、剂量及在根除治疗方案中能否代替抗生素仍需在今后工作中进一步深入探究.

冠心病是临床常见心血管疾病,需长期进行抗血小板治疗.然而,长期抗血小板治疗虽能预防心血管事件,但同时也会引发系列消化道症状,且我国幽门螺杆菌(,)感染者高达42%-64%,又进一步加重上消化道黏膜损伤.因此,四联抗治疗成为治疗阳性的上消化道黏膜损害患者的基础疗法.益生菌作为有益菌群,不仅能改善肠道微生态,还可有效拮抗幽门螺杆菌.

本研究尝试采取益生菌四联抗治疗冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害,以期为临床防治黏膜损害提供试验依据.

探讨益生菌联合四联抗在冠心病长期抗血小板患者中根除率、减轻炎症反应、降低癌变风险的应用价值.

选取2019-01/2021-06我院220例长期抗血小板治疗伴阳性上消化道黏膜损害的冠心病患者.随机分组,对照组予以四联抗治疗,观察组予以益生菌四联抗治疗.比较观察两组临床疗效、根除率及治疗前后消化道黏膜病理评分、胃肠功能指标、炎症因子变化情况,并记录终点事件.

观察组临床治疗总有效率、停药后6mo根除率高于对照组(＜0.05);观察组治疗后炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生评分,血清[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]水平,血清[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)]水平均较对照组低(＜0.05);两组心血管不良事件、消化道出血及全因死亡率比较,差异无统计学意义.

在冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害治疗中添加益生菌对临床疗效是有益的,可有效提高根除率、减轻炎症反应、降低癌变风险.

现阶段,四联疗法在临床应用中取得良好效果,益生菌与含铋剂的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)四联疗法联合均有显著增益效果,减少四联疗法抗生素的耐药性及敏感度下降等问题,对减轻消化道黏膜损害患者炎症反应具有重要作用;同时有效阻断或预防慢性炎症及其诱发癌前病变,同时减轻长期抗血小板治疗所致上消化道黏膜损害程度,降低消化道溃疡风险.值得推广继承和研究,对临床具有指导意义,对临床防治黏膜损害,降低国内冠心病患者长期抗血小板所致上消化道黏膜损害具有借鉴意义.