地高辛应用与心房颤动患者主要不良心血管事件的关系研究

姜锋芒 周黎魏

心房颤动（下称房颤）是一种严重的心房电活动 紊乱现象，表现为快速且不规则的心率，不仅严重影响患者生活质量，还可能引发血栓栓塞、脑卒中、心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），给患者生命安全带来巨大威胁[1]。地高辛用于房颤已有两百多年的历史，目前欧洲和美国房颤管理指南仍然推荐应用[2-3]。然而近年来有研究提出，长期应用地高辛可能会增加心脏性猝死风险[4]，但针对地高辛与房颤患者预后的关系尚无统一定论[5]。本研究探讨地高辛应用与MACE 的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015 年3 月至2017 年3 月衢州市人民医院收治的房颤患者488 例，男266 例，女222 例，年龄49～93（67.13±12.53）岁。纳入标准：年龄≥18 岁；经心电图检查证实为房颤；获得有效随访，预后结局明确。排除标准：瓣膜性房颤；MACE 发生时间不明确；既往接受过房颤射频导管消融治疗。根据患者预后情况，将患者分为预后良好组418 例（未发生MACE 的患者）和预后不良组70 例（发生MACE 的患者）。同时根据患者是否应用地高辛，将488 例患者分为地高辛组（76 例）和对照组（412例）。应用地高辛的标准定义为连续使用地高辛≥6个月。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022-039），患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 收集预后良好组和预后不良组患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、收缩压、心率、吸烟史、合并疾病（冠心病、高血压、高血脂、糖尿病、心力衰竭、脑卒中、短暂性脑缺血发作、既往出血史）以及使用药物情况等[抗凝药、抗血小板药、他汀类、β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin-receptor blockade，ARB）、地高辛]。

1.2.2 随访 采用门诊或者电话随访，以患者出院当天为观察起点，以患者发生MACE 或随访期满48个月为观察终点，记录患者随访期间的脑卒中、非神经系统栓塞（心肌梗死、肺栓塞、外周血管栓塞）、出血事件（重要组织器官出血、致命性大出血）、全因死亡（在随访期间发生的所有死亡事件）和总体MACE发生情况，总体MACE=脑卒中+出血事件+非神经系统栓塞+全因死亡事件。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法分析MACE 发生情况，采用多因素Cox 回归分析地高辛应用与MACE 的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后不良组和预后良好组患者一般资料比较预后不良组患者年龄、心率大于预后良好组，冠心病、高血压、心力衰竭发生率及他汀类、地高辛应用比例均高于预后良好组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者其他一般资料比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 预后良好组和预后不良组患者一般资料比较

2.2 影响房颤患者MACE 的多因素Cox 回归分析年龄、冠心病、高血压、心力衰竭、地高辛应用与房颤患者MACE 均独立相关（均P＜0.05）。心率、他汀药物应用与MACE 均无相关（均P ＞0.05）。见表2。

表2 影响房颤患者MACE 的多因素Cox 回归分析

2.3 地高辛组和对照组患者出院后48 个月内MACE 比较 地高辛组非神经系统栓塞、全因死亡、总体MACE 发生率明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组患者脑卒中、出血事件发生率比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表3、图1。

图1 地高辛组和对照组患者出院后48 个月内MACE 发生曲线图比较

表3 地高辛组和对照组患者出院后48 个月内MACE比较[n（%）]

2.4 地高辛应用与MACE 的Cox 回归分析 多因素Cox 回归分析显示，在控制年龄、合并疾病、合并用药情况后，地高辛应用与非神经系统栓塞、全因死亡、总体MACE 均独立相关（均P＜0.05），见表4。

表4 地高辛应用与MACE 的Cox 回归分析

3 讨论

地高辛属于洋地黄苷类药物，是用于心力衰竭、房颤的常用药物，由于其排泄缓慢，容易在体内蓄积，加上治疗窗较窄，治疗量和中毒量之间差距很小，长期使用容易蓄积中毒，因而近年来临床应用率呈逐渐下降趋势。研究显示，仍有约30%的房颤患者应用地高辛，中东地区国家超过36%的患者使用过地高辛[6]。本研究488 例患者中有76 例患者长期使用地高辛，使用率15.57%，低于其他研究数据，原因可能在于本研究纳入的对象是连续使用地高辛超过6 个月的患者，排除了间断使用地高辛或连续使用地高辛时间不足6 个月的患者，因而调查结果偏低。

无论是中国还是欧洲指南，对于房颤患者和经最佳药物治疗仍有症状的左心室射血分数≤40%心力衰竭患者，均建议应用地高辛，但近年来越来越多研究提出，长期应用地高辛可能增加患者不良事件和死亡风险[4，7]。在ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，地高辛的应用会增加房颤合并心力衰竭患者的心脏性猝死和全因死亡风险，而在房颤不合并心力衰竭患者中仅观察到与心脏性猝死独立相关，但与其他心血管事件并无显著相关性[8]。ORBIT-AF 研究显示，地高辛的应用与房颤合并心力衰竭患者预后并无明显关联，仅在房颤不合并心力衰竭患者中观察到了地高辛与死亡风险的相关性[9]。新近一项研究发现，左心室射血分数≤40%的心力衰竭患者应用地高辛会显著增加再入院风险和全因死亡风险。研究者还发现，无论心力衰竭患者合并或不合并房颤，地高辛均是全因死亡的独立风险因素[10]。由此可见，地高辛与房颤患者预后的关系尚无统一定论，其在合并或不合并心力衰竭患者中的作用尚未明确。

本研究预后分析显示，年龄、冠心病、高血压、心力衰竭、地高辛应用与房颤患者总体MACE 均独立相关，说明地高辛的应用与MACE 的发生有着一定关联。年龄是一个复杂性因素，综合了病情、联合用药、基础疾病等多因素的影响，相较于单一因素，年龄对预后的作用影响更大，体现在高龄患者MACE风险较高。冠心病、高血压等基础疾病是加剧血管性事件发生的风险因素，本研究也证实了这一点，也反映出积极控制原发疾病的重要性。合并心力衰竭的患者本身病情较重，心功能较差，发生不良事件的风险也更高。MACE 发生曲线图分析显示，相较于未应用地高辛的患者，应用地高辛的患者非神经系统栓塞、全因死亡、总体MACE 发生率均明显增加，脑卒中发生率、出血事件发生率无变化。经过Cox 回归模型控制年龄、合并疾病、合并用药情况等多个潜在混淆因素后，地高辛应用仍是房颤患者非神经系统栓塞、全因死亡和总体MACE 的独立危险因素。既往研究显示，地高辛有促进血小板结合受体表达的作用，可加速血小板活化，促进血栓形成，从而增加非神经系统栓塞风险[11]。地高辛最常见的不良反应是易于蓄积中毒，这可能是增加死亡率的主要原因。因此临床应加大地高辛血药浓度监测力度，防止药物过度蓄积。一项动物研究显示，地高辛通过加重心房电重构而增加兔子心房的房颤易感性，继而导致MACE 风险升高，也提示房颤患者应慎用地高辛，若长期应用时应严密监测血药浓度[12]。本研究属于单中心研究，样本量有限，未进一步观察地高辛应用时限与不良预后的关系，后期将收集地高辛用药剂量、用药时间和血药浓度等定量信息，进一步探讨地高辛应用情况与临床预后的关系。

综上所述，房颤患者长期应用地高辛可能会增加MACE 风险，此类患者应慎用地高辛，尤其长期应用时应加大血药浓度监测力度，避免地高辛在体内蓄积。