平颤舒筋汤治疗早期帕金森病疗效及对多巴胺、神经营养因子、炎性因子的影响

宋 蕾，宋世雄，牛荣荣，王 琰，周 芳

(1. 邯郸市中医院，河北 邯郸 056001；2. 邯郸市第一医院，河北 邯郸 056002)

帕金森病是一种多因素的神经退行性疾病，该疾病的主要临床特征为自主运动控制出现进行性损伤，主要表现为步态障碍、手臂僵硬、腿部和躯体平衡协调不良、双侧声带麻痹等[1]。当前全球已超过600万人患有帕金森病，且发病率随着年龄的增长而增高。帕金森病的发病原因复杂，发病机制尚未明确，当前西医对帕金森病的主要治疗方法治疗包括药理学方法(通常是左旋多巴制剂，同时使用或不使用其他药物)和非药理学方法(如运动干预、姑息治疗等)[2]。中医认为帕金森病病机为筋脉失养、肝风内动、气血两虚，平颤舒筋汤具有育阴熄风、滋养肝肾、益气活血等功效[3]。因此，笔者结合多年治疗帕金森病的经验，观察了平颤舒筋汤联合常规西药治疗早期帕金森病的疗效及对多巴胺、神经营养因子、炎性因子的影响，探讨其可能作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[4]中帕金森病的相关诊断标准和英国帕金森病协会的临床诊断标准[5]，主要基于3个核心运动症状，即必备运功迟缓和存在静止性震颤或者肌强直。中医诊断符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》[6]，症见运动迟缓、肢体或头部静止性震颤、肢体拘痉、颈背僵，舌偏嫩，舌苔少，脉弦细或弦。

1.2纳入标准 ①符合上述帕金森病的诊断标准，Hoehn-Yahr分级1～2级；②年龄≥40岁；③病程≤3年；④蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<26分；⑤患者均签署知情同意书。

1.3排除标准 ①入组前使用抗抑郁药和接受帕金森病药物治疗者；②患者存在癫痫史、脑结构异常(如中风、创伤性缺陷、大蛛网膜囊肿)、幽闭恐惧症等者；③有脑手术史、植入电子装置(如起搏器、脑深部刺激器、神经刺激器)、金属植入物(如假体、金属板)者；④患者处于特殊时期，包括妊娠期、哺乳期等。

1.4一般资料 选择2021年1月—2022年1月在邯郸市中医院门诊就诊的早期帕金森病患者60例，随机分为2组：对照组30例，男12例，女18例；年龄40～71(56.0±7.6)岁；病程1～3(2.12±0.81)年。观察组30例，男14例，女16例；年龄41～77(58.1±9.3)岁；病程1～3(2.32±0.62)年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》伦理要求，并经邯郸市中医院伦理委员会审核通过。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 给予卡左双多巴控释片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20160034，规格：卡比多巴50mg、左旋多巴200mg)口服，每天2～3次，1片/次；吡贝地尔缓释片[施维雅(天津)制药有限公司，国药准字J20140064，规格：50mg]口服，1～3片/d。连续治疗3个月。

1.5.2观察组 在对照组的用药基础上加用平颤舒筋汤治疗，方剂组成：黄芪60 g、当归15 g、牛膝20 g、人参10 g、黄精30 g、熟地黄30 g、石菖蒲15 g、远志12 g、白芍20 g、龟板15 g、鳖甲15 g、牡蛎15 g、肉桂6 g、鹿茸1 g，每日1剂，早晚分2次服用。连续治疗3个月。

1.6观察指标 ①帕金森病症状及认知情况：治疗前、治疗3个月后采用帕金森病统一评分量表(UPDRSⅢ)评分、MoCA量表评分评估2组患者帕金森病症状及认知情况。②多巴胺水平：治疗前、治疗3个月后采用ML2001型脑电超慢涨落分析仪(北京同仁广电技术中心)及其分析软件测定2组患者脑内多巴胺水平。③炎性因子水平：治疗前、治疗3个月后抽取2组患者空腹状态静脉血5 mL，EDTA抗凝，进行离心后血清在-80 ℃环境中保存。使用酶联免疫吸附实验(ELISA，试剂盒由上海仁捷生物科技有限公司)测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、血管内皮生长因子(VEGF)、血清脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)水平。④记录不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患者帕金森病症状及认知情况评分比较与治疗前比较，治疗后2组患者UPDRSⅢ评分均明显降低(P均<0.05)，MoCA评分均明显升高(P均<0.05)，且治疗后观察组患者UPDRSⅢ评分和MoCA评分改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组早期帕金森病患者帕金森病统一评分量表和蒙特利尔认知评估量表评分比较分)

2.22组患者脑内多巴胺水平比较 与治疗前比较，治疗后2组患者脑内多巴胺水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组早期帕金森病患者脑内多巴胺水平比较

2.32组患者血清TNF-α、IL-1β、VEGF水平比较 治疗后对照组仅TNF-α水平明显低于治疗前(P<0.05)；观察组TNF-α、IL-1β水平均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，VEGF水平明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组早期帕金森病患者血清TNF-α、IL-1β、VEGF水平比较

2.42组患者血清BDNF、IGF-1、GDNF水平比较治疗后对照组仅BDNF水平明显高于治疗前(P<0.05)；观察组BDNF、IGF-1、GDNF水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且BDNF、IGF-1水平均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组早期帕金森病患者血清BDNF、IGF-1、GDNF水平比较

2.52组不良反应发生情况 对照组患者中出现厌食2例，恶心3例，便秘1例，不良反应发生率为20.0%(6/30)。观察组患者中出现厌食1例，恶心1例，便秘2例，不良反应发生率为13.3%(4/30)。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

帕金森病是第二大最常见的神经退行性疾病，其特征为黑质致密部多巴胺能神经元进行性缺失，导致纹状体中的多巴胺水平降低[7]。根据流行病学调查显示该病的患病率为0.3%，且患者群通常为中老年人，其主要临床表现为自主运动调节功能障碍，包括运动迟缓、静息性震颤、肌强直和姿势不稳。常见的治疗方法包括药物治疗、手术、电磁刺激、干细胞治疗、基因治疗、免疫治疗和神经营养药物等[8]，但这些治疗方案只能暂时使帕金森病的症状缓解，并伴随一定不良反应产生，不能切断或延缓该疾病的进展，因此帕金森病患者的身体健康状况即使在接受治疗后也会逐步下降。

帕金森病在中医领域尚无明确的病名，当前将其归属于“颤证”范畴。明代孙一奎在《赤水玄珠》中说“颤振者，人病手足摇动，如抖擞之状，经脉约束不住，而莫能任持，风之象也”[9]，表明帕金森病可由外风侵袭诱发，如风寒、风湿、风热。清代叶天士《临证指南医案》指出“内风乃身中阳气之变动”，表明帕金森病患者体内阴阳失去平衡，阳气独亢，比如热极生风、阴虚风动、肝阳化风、血虚风动[10]。近年来多位专家对帕金森病病机进行研究探索，认为该病为本虚标实之证，气血阴阳亏虚，且阴津精血亏虚为最甚，由于患者群主要为中老年人，患者年老则体虚，加之痰浊、瘀血阻滞经脉，气血运行不畅，筋脉失养，则机体拘急颤动。笔者查阅中医治疗帕金森早期的相关文献，发现相应的治疗方案多以补益肝肾、滋阴平肝为主，另外笔者在多年的临床实践中发现气血亏虚在此期的发病中也起着重要的作用，故此在临床中多在平肝的基础上重用补气之药，并在益气平肝法基础上自拟平颤舒筋汤。平颤舒筋汤的组方中黄芪有补气固表、利尿托毒之功效。现代药理表明黄芪中主要含有黄芪皂苷、黄芪多糖、生物碱以及微量元素等成分，可提高单核吞噬细胞系统功能，促进免疫因子生成，提高体液免疫、细胞免疫、红细胞免疫功能，还能扩张血管，改善微循环，降低血管脆性，增加通透性，其中黄芪皂苷具有降低血压的功效且呈剂量依赖性[11]。当归始载于《神农本草经》，具有补血调经、活血止痛、润肠通便之功效，被称为“补血圣药”。现代药理研究发现当归主要含挥发油及水溶性成分，挥发油主要为藁本内酯、正丁烯内酯、当归酮、月桂烯等，水溶性部分主要有阿魏酸、琥珀酸、烟酸等，阿魏酸具有抗动脉粥样硬化、扩张血管作用，还可以增强机体免疫功能[12]。牛膝可逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，牛膝所含甾酮类激素具有很强的蛋白质合成促进作用，牛膝多肽具有神经保护作用[13]。气虚补气当选参，人参可大补元气、补脾益肺、生津益智，通过促进脑内Ach的合成和释放达到益智作用[14]。黄精的记载最早见于《名医别录》，称其能“补中益气，除风湿，安五脏，久服轻身、延年、不饥”。黄精含有多糖、皂苷、黄酮、木脂素、氨基酸、醌类化合物、维生素、生物碱及多种微量元素等成分，可保护心血管系统及肝脏[15]。熟地黄养血滋阴、补精益髓，石菖蒲醒神开窍、益志宁神。白芍兼有柔肝养血和平肝敛阴之效；龟板、鳖甲入肝肾经,滋阴潜阳,为治虚风内生致手足震颤、筋惕肉之要药；牡蛎滋阴潜阳,养肝阴,以助止风；鹿茸壮元阳、补气血、益精髓、强筋骨。本研究结果发现，治疗后观察组UPDRSⅢ评分明显低于对照组，MoCA评分明显高于对照组，表明平颤舒筋汤联合西药治疗可更有效地改善早期帕金森病患者的临床症状及认知功能。

多巴胺是大脑中一种重要的单胺类神经递质，大多数神经系统疾病的诱因均源于大脑多巴胺功能的异常。与其他单胺类递质相比，多巴胺广泛分布于中脑黑质、下丘脑、视网膜等部位。多巴胺受体属于G蛋白耦联受体家族成员，氧化过程中可形成5,6-茚多喹酮、多巴胺-邻醌和氨基色素，前二者的不稳定性与帕金森病退行性过程密切相关。氨基色素在帕金森病中的作用是形成突触核蛋白的神经毒性原纤维，造成线粒体功能障碍、出现氧化应激反应，并通过溶酶体系统和蛋白酶体降解相关蛋白质。氨基色素的神经毒性作用可以通过抑制5,6-茚多喹酮、多巴胺-邻醌和氨基色素聚合形成神经黑色素，氨基色素酶的催化作用减弱，单胺氧化酶催化多巴胺氧化过程被阻碍。多巴胺的浓度降低阻止了神经冲动的传递，大脑不能以适当的方式传递信号。因此，大脑和身体的其他部位之间就失去了联系，导致大脑失去对身体运动的控制[16]。本研究发现，治疗后2组患者脑内多巴胺水平均显著升高，且观察组升高更明显。

BDNF、GDNF、IGF-1和VEGF被归类为神经营养因子，这些神经营养因子在神经元细胞的维稳中起着重要作用，对于早期帕金森病患者，BDNF和GDNF可调节多巴胺能神经元的活性，而IGF-1和VEGF通过调节血供和突触活性间接影响神经保护。另一方面，TNF-α和IL-1β是帕金森病发展的主要促炎细胞因子和神经炎症的关键介质。早期帕金森病患者纹状体中TNF-α和IL-1β的增加会导致多巴胺能神经元的死亡，从而导致神经退行性改变[17]。尽管越来越多动物模型的研究显示了通过增加神经营养因子和减少促炎细胞因子可起到神经保护的作用，但在早期帕金森病治疗中，这些分子的具体变化仍不清楚。本次研究发现，相比单纯使用西药治疗，联合平颤舒筋汤治疗可更有效地调节患者的BDNF、GDNF、IGF-1、VEGF、TNF-α、IL-1β水平。

综上所述，平颤舒筋汤联合西医治疗早期帕金森病较单纯西医治疗可明显减轻患者的临床症状，改善患者的认知功能，分析平颤舒筋汤作用机制可能与明显提高脑内多巴胺水平及血清神经营养因子水平、降低促炎细胞因子水平有关，但研究结论有待大样本研究证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。